Alkalizing drugs induce accumulation of amyloid precursor protein by-products in luminal vesicles of multivesicular bodies.
Amyloid precursor protein (APP) metabolism is central to the pathogenesis of Alzheimer disease. We showed recently that the amyloid intracellular domain (AICD), which is released by gamma-secretase cleavage of APP C-terminal fragments (CTFs), is strongly increased in cells treated with alkalizing drugs (Vingtdeux, V., Hamdane, M., Bégard, S., Loyens, A., Delacourte, A., Beauvillain, J.-C., Buée, L., Marambaud, P., and Sergeant, N. (2007) Neurobiol. Dis. 25, 686-696). Herein, we aimed to determine the cell compartment in which AICD accumulates. We show that APP-CTFs and AICD are present in multivesicular structures. Multivesicular bodies contain intraluminal vesicles (known as exosomes) when released in the extracellular space. We demonstrate that APP, APP-CTFs, and AICD are integrated and secreted within exosomes in differentiated neuroblastoma and primary neuronal culture cells. Together with recent data showing that amyloid-beta is also found in exosomes, our data show that multivesicular bodies are essential organelles for APP metabolism and that all APP metabolites can be secreted in the extracellular space.
Vingtdeux
Valérie
V
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Hamdane
Malika
M
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Loyens
Anne
A
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Gelé
Patrick
P
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Drobeck
Hervé
H
CNRS, UMR 8161, "Lille Institute of Biology," University of Lille 1, Pasteur Institute of Lille, 1, rue du Professeur Calmette, F-59021 Lille Cedex, France.
Bégard
Séverine
S
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Galas
Marie-Christine
MC
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Delacourte
André
A
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Beauvillain
Jean-Claude
JC
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Buée
Luc
L
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France.
Sergeant
Nicolas
N
INSERM, U837, Neurodegenerative Disorders and Neuronal Death, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France; Facultéde Médecine, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Université Lille 2, Place de Verdun, F-59045 Lille, France. Electronic address: sergeant@lille.inserm.fr.
D000682:Amyloid / Q000378:metabolism*; D000818:Animals; D001921:Brain / Q000196:embryology; D045744:Cell Line, Tumor; D011992:Endosomes / Q000378:metabolism; D004791:Enzyme Inhibitors / Q000494:pharmacology*; D006801:Humans; D018942:Macrolides / Q000494:pharmacology; D008954:Models, Biological; D009447:Neuroblastoma / Q000378:metabolism; D009474:Neurons / Q000378:metabolism; D015388:Organelles / Q000378:metabolism; D017434:Protein Structure, Tertiary; D051381:Rats; D017208:Rats, Wistar
D000682:Amyloid; D004791:Enzyme Inhibitors; D018942:Macrolides; C040929:bafilomycin A1