Nuclear factor (NF)-kappaB-dependent thyroid hormone receptor beta1 expression controls dendritic cell function via Akt signaling.
Despite considerable progress in our understanding of the interplay between immune and endocrine systems, the role of thyroid hormones and their receptors in the control of adaptive immunity is still uncertain. Here, we investigated the role of thyroid hormone receptor (TR) beta(1) signaling in modulating dendritic cell (DC) physiology and the intracellular mechanisms underlying these immunoregulatory effects. Exposure of DCs to triiodothyronine (T(3)) resulted in a rapid and sustained increase in Akt phosphorylation independently of phosphatidylinositol 3-kinase activation, which was essential for supporting T(3)-induced DC maturation and interleukin (IL)-12 production. This effect was dependent on intact TR beta(1) signaling as small interfering RNA-mediated silencing of TR beta(1) expression prevented T(3)-induced DC maturation and IL-12 secretion as well as Akt activation and I kappaB-epsilon degradation. In turn, T(3) up-regulated TR beta(1) expression through mechanisms involving NF-kappaB, suggesting an autocrine regulatory loop to control hormone-dependent TR beta(1) signaling. These findings were confirmed by chromatin immunoprecipitation analysis, which disclosed a new functional NF-kappaB consensus site in the promoter region of the TRB1 gene. Thus, a T(3)-induced NF-kappaB-dependent mechanism controls TR beta(1) expression, which in turn signals DCs to promote maturation and function via an Akt-dependent but PI3K-independent pathway. These results underscore a novel unrecognized target that regulates DC maturation and function with critical implications in immunopathology at the cross-roads of the immune-endocrine circuits.
Mascanfroni
Iván D
ID
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Del Mar Montesinos
María
M
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Alamino
Vanina A
VA
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Susperreguy
Sebastián
S
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Nicola
Juan P
JP
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Ilarregui
Juan M
JM
Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y Medicina Experimental, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, C1428 Ciudad de Buenos Aires, C1428 Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Masini-Repiso
Ana M
AM
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba.
Rabinovich
Gabriel A
GA
Laboratorio de Inmunopatología, Instituto de Biología y Medicina Experimental, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, C1428 Ciudad de Buenos Aires, C1428 Ciudad de Buenos Aires, Argentina; Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, C1428 Ciudad de Buenos Aires, Argentina.
Pellizas
Claudia G
CG
Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Departamento de Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Nacional de Córdoba, 5000 Córdoba. Electronic address: claudia@fcq.unc.edu.ar.
D000818:Animals; D003713:Dendritic Cells / Q000378:metabolism; D004789:Enzyme Activation; D005260:Female; D005786:Gene Expression Regulation; D015151:Immunoblotting; D018664:Interleukin-12 / Q000378:metabolism; D051379:Mice; D008810:Mice, Inbred C57BL; D016328:NF-kappa B / Q000378:metabolism*; D010766:Phosphorylation; D051057:Proto-Oncogene Proteins c-akt / Q000378:metabolism*; D034741:RNA, Small Interfering / Q000378:metabolism; D015398:Signal Transduction; D037042:Thyroid Hormone Receptors beta / Q000378:metabolism*; D014284:Triiodothyronine / Q000378:metabolism
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