Terminal transport of lytic granules to the immune synapse is mediated by the kinesin-1/Slp3/Rab27a complex.
Cytotoxic T lymphocytes kill target cells via the polarized secretion of cytotoxic granules at the immune synapse. The lytic granules are initially recruited around the polarized microtubule-organizing center. In a dynein-dependent transport process, the granules move along microtubules toward the microtubule-organizing center in the minus-end direction. Here, we found that a kinesin-1-dependent process is required for terminal transport and secretion of polarized lytic granule to the immune synapse. We show that synaptotagmin-like protein 3 (Slp3) is an effector of Rab27a in cytotoxic T lymphocytes and interacts with kinesin-1 through the tetratricopeptide repeat of the kinesin-1 light chain. Inhibition of the Rab27a/Slp3/kinesin-1 transport complex impairs lytic granule secretion. Our data provide further molecular insights into the key functional and regulatory mechanisms underlying the terminal transport of cytotoxic granules and the latter's secretion at the immune synapse.
Inserm, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France.|Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.
Mathieu
M
Kurowska
Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.
Nicolas
N
Goudin
Inserm, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France.|Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.
Nadine T
NT
Nehme
Inserm, Unité U1038, Grenoble, France.|Commisariat à l'énergie atomique, Direction des sciences du vivant, Institut de Recherches en technologies et science du vivant, Laboratoire de Biologie à Grandes Echelle, Grenoble, France.|Université Joseph Fourier, Grenoble, France.
Magali
M
Court
Inserm, Unité U1038, Grenoble, France.|Commisariat à l'énergie atomique, Direction des sciences du vivant, Institut de Recherches en technologies et science du vivant, Laboratoire de Biologie à Grandes Echelle, Grenoble, France.|Université Joseph Fourier, Grenoble, France.
Jérôme
J
Garin
Inserm, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France.|Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Unité d'Immunologie-Hématologie Pédiatrique, Paris, France.
Alain
A
Fischer
Inserm, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France.|Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker Enfants-Malades, Unité d'Immunologie-Hématologie Pédiatrique, Paris, France.
Geneviève
G
de Saint Basile
Inserm, Unité U768, Laboratoire du Développement Normal et Pathologique du Système Immunitaire, Paris, France.|Inserm, Institut Fédératif de Recherche Necker Enfants-Malades (IFR94), Université Paris Descartes, Paris, France.|Imagine Institute, Paris, France.
Gaël
G
Ménasché
D015153:Blotting, Western; D002478:Cells, Cultured; D003594:Cytoplasmic Granules / Q000276:immunology / Q000378:metabolism*; D005455:Fluorescent Antibody Technique; D006801:Humans; D016547:Kinesins / Q000037:antagonists & inhibitors / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D008565:Membrane Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D008869:Microtubule-Associated Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D009419:Nerve Tissue Proteins; D012333:RNA, Messenger / Q000235:genetics; D034741:RNA, Small Interfering / Q000235:genetics; D060888:Real-Time Polymerase Chain Reaction; D020133:Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction; D013569:Synapses / Q000276:immunology*; D013602:T-Lymphocytes, Cytotoxic / Q000276:immunology*; D020691:rab GTP-Binding Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D000075745:rab27 GTP-Binding Proteins
C488101:KIF5B protein, human; D008565:Membrane Proteins; D008869:Microtubule-Associated Proteins; D009419:Nerve Tissue Proteins; D012333:RNA, Messenger; D034741:RNA, Small Interfering; C117201:STOML1 protein, human; D000075745:rab27 GTP-Binding Proteins; C066694:RAB27A protein, human; D016547:Kinesins; D020691:rab GTP-Binding Proteins