title: Loss of association of REEP2 with membranes leads to hereditary spastic paraplegia.
abstract: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are clinically and genetically heterogeneous neurological conditions. Their main pathogenic mechanisms are thought to involve alterations in endomembrane trafficking, mitochondrial function, and lipid metabolism. With a combination of whole-genome mapping and exome sequencing, we identified three mutations in REEP2 in two families with HSP: a missense variant (c.107T>A [p.Val36Glu]) that segregated in the heterozygous state in a family with autosomal-dominant inheritance and a missense change (c.215T>A [p.Phe72Tyr]) that segregated in trans with a splice site mutation (c.105+3G>T) in a family with autosomal-recessive transmission. REEP2 belongs to a family of proteins that shape the endoplasmic reticulum, an organelle that was altered in fibroblasts from an affected subject. In vitro, the p.Val36Glu variant in the autosomal-dominant family had a dominant-negative effect; it inhibited the normal binding of wild-type REEP2 to membranes. The missense substitution p.Phe72Tyr, in the recessive family, decreased the affinity of the mutant protein for membranes that, together with the splice site mutation, is expected to cause complete loss of REEP2 function. Our findings illustrate how dominant and recessive inheritance can be explained by the effects and nature of mutations in the same gene. They have also important implications for genetic diagnosis and counseling in clinical practice because of the association of various modes of inheritance to this new clinico-genetic entity.
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Typhaine
authors.initials: T
authors.lastname: Esteves
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; APHP, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Alexandra
authors.initials: A
authors.lastname: Durr
authors.affiliation: Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Emeline
authors.initials: E
authors.lastname: Mundwiller
authors.affiliation: UnIGENe and Centro de Genetica Preditiva e Preventiva, Institute for Molecular and Cellular Biology, 4050 Porto, Portugal.
authors.forename: José L
authors.initials: JL
authors.lastname: Loureiro
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France.
authors.forename: Maxime
authors.initials: M
authors.lastname: Boutry
authors.affiliation: Department of Human Genetics and Hussman Institute for Human Genomics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
authors.forename: Michael A
authors.initials: MA
authors.lastname: Gonzalez
authors.affiliation: Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
authors.forename: Julie
authors.initials: J
authors.lastname: Gauthier
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Khalid H
authors.initials: KH
authors.lastname: El-Hachimi
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; APHP, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Christel
authors.initials: C
authors.lastname: Depienne
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France.
authors.forename: Marie-Paule
authors.initials: MP
authors.lastname: Muriel
authors.affiliation: Department of Human Genetics and Hussman Institute for Human Genomics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
authors.forename: Rafael F
authors.initials: RF
authors.lastname: Acosta Lebrigio
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Marion
authors.initials: M
authors.lastname: Gaussen
authors.affiliation: Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
authors.forename: Anne
authors.initials: A
authors.lastname: Noreau
authors.affiliation: Department of Human Genetics and Hussman Institute for Human Genomics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
authors.forename: Fiorella
authors.initials: F
authors.lastname: Speziani
authors.affiliation: Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
authors.forename: Alexandre
authors.initials: A
authors.lastname: Dionne-Laporte
authors.affiliation: Centre National de Genotypage, 91057 Evry, France.
authors.forename: Jean-François
authors.initials: JF
authors.lastname: Deleuze
authors.affiliation: Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
authors.forename: Patrick
authors.initials: P
authors.lastname: Dion
authors.affiliation: UnIGENe and Centro de Genetica Preditiva e Preventiva, Institute for Molecular and Cellular Biology, 4050 Porto, Portugal.
authors.forename: Paula
authors.initials: P
authors.lastname: Coutinho
authors.affiliation: Montreal Neurological Institute and Hospital, Department of Neurology and Neurosurgery, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.
authors.forename: Guy A
authors.initials: GA
authors.lastname: Rouleau
authors.affiliation: Department of Human Genetics and Hussman Institute for Human Genomics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA.
authors.forename: Stephan
authors.initials: S
authors.lastname: Zuchner
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; APHP, Centre de Génétique Moléculaire et Chromosomique, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France.
authors.forename: Alexis
authors.initials: A
authors.lastname: Brice
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France; Laboratoire de Neurogénétique, Ecole Pratique des Hautes Etudes, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France. Electronic address: giovanni.stevanin@upmc.fr.
authors.forename: Giovanni
authors.initials: G
authors.lastname: Stevanin
authors.affiliation: Université Pierre and Marie Curie - Paris VI, Unité Mixte de Recherche S975, Centre de Recherche de l'Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 975, 75013 Paris, France; Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 7225, 75013 Paris, France. Electronic address: frederic.darios@upmc.fr.
authors.forename: Frédéric
authors.initials: F
authors.lastname: Darios
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