Synthesis of a new class of pyrrolo[3,4-h]quinazolines with antimitotic activity.
A new series of pyrrolo[3,4-h]quinazolines was conveniently prepared with a broad substitution pattern. A large number of derivatives was obtained and the cellular cytotoxicity was evaluated in vitro against 5 different human tumor cell lines with GI₅₀ values reaching the low micromolar level (1.3-19.8 μM). These compounds were able to induce cell death mainly by apoptosis through a mitochondrial dependent pathway. Selected compounds showed antimitotic activity and a reduction of tubulin polymerization in a concentration-dependent manner. Moreover, they showed anti-angiogenic properties since reduced in vitro endothelial cell migration and disrupted HUVEC capillary-like tube network in Matrigel.
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Virginia
V
Spanò
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Alessandra
A
Montalbano
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Anna
A
Carbone
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Barbara
B
Parrino
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Patrizia
P
Diana
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy.
Girolamo
G
Cirrincione
Dipartimento di Medicina Molecolare, Università degli Studi di Padova, Via Gabelli 63, 35121 Padova, Italy.
Ignazio
I
Castagliuolo
Dipartimento di Medicina Molecolare, Università degli Studi di Padova, Via Gabelli 63, 35121 Padova, Italy.
Paola
P
Brun
Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.
Olaf-Georg
OG
Issinger
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Padova, Via Marzolo 5, 35131 Padova, Italy.
Silvia
S
Tisi
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Padova, Via Marzolo 5, 35131 Padova, Italy.
Irina
I
Primac
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Padova, Via Marzolo 5, 35131 Padova, Italy.
Daniela
D
Vedaldi
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Padova, Via Marzolo 5, 35131 Padova, Italy.
Alessia
A
Salvador
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università degli Studi di Palermo, Via Archirafi 32, 90123 Palermo, Italy. Electronic address: paola.barraja@unipa.it.
Paola
P
Barraja
D016923:Cell Death / Q000187:drug effects; D045744:Cell Line, Tumor; D061307:Human Umbilical Vein Endothelial Cells; D006801:Humans; D008247:Lysosomes / Q000502:physiology; D008928:Mitochondria / Q000502:physiology; D008938:Mitosis / Q000187:drug effects*; D011758:Pyrroles / Q000737:chemistry*; D011799:Quinazolines / Q000138:chemical synthesis* / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology
D011758:Pyrroles; D011799:Quinazolines
Antimitotic activity; Antiproliferative activity; Pyrrolo[3,4-h]quinazolines; Tubulin polymerization; Vascular disrupting activity