title: Novel potent imidazo[1,2-a]pyridine-N-Glycinyl-hydrazone inhibitors of TNF-α production: in vitro and in vivo studies.
abstract: In this work, we describe the design, synthesis and pharmacological evaluation of novel imidazo[1,2-a]pyridine-N-glycinyl-hydrazone derivatives (1a-k) intended for use as inhibitors of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) production. The compounds were designed based on the orally active anti-inflammatory prototype LASSBio-1504 (2), which decreases the levels of the pro-inflammatory cytokine TNF-α in vitro and in vivo. The in vitro pharmacological evaluation of the imidazo[1,2-a]pyridine compounds (1) showed that substitution of the N-phenylpyrazole core present in prototype 2 by a bioisosteric imidazo[1,2-a]pyridine scaffold generated anti-TNF-α compounds that were more potent than the previously described N-phenylpyrazole derivative 2 and as potent as SB-203580, a p38 MAPK inhibitor. The most active derivative (E)-2-(2-tert-butylimidazo[1,2-a]pyridin-3-ylamino)-N'-(4-chlorobenzylidene) acetohydrazide, or LASSBio-1749 (1i) was orally active as an anti-inflammatory agent in a subcutaneous air pouch model, reducing expressively the levels in vivo of TNF-α and other pro-inflammatory cytokines at all of the tested doses.
authors.affiliation: Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Renata B
authors.initials: RB
authors.lastname: Lacerda
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Laboratório de Farmacologia da Dor e da Inflamação, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Natália M
authors.initials: NM
authors.lastname: Sales
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Laboratório de Estudos em Farmacologia Experimental, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Leandro L
authors.initials: LL
authors.lastname: da Silva
authors.affiliation: Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Roberta
authors.initials: R
authors.lastname: Tesch
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Laboratório de Estudos em Farmacologia Experimental, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Ana Luisa P
authors.initials: AL
authors.lastname: Miranda
authors.affiliation: Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Eliezer J
authors.initials: EJ
authors.lastname: Barreiro
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Laboratório de Farmacologia da Dor e da Inflamação, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Patricia D
authors.initials: PD
authors.lastname: Fernandes
authors.affiliation: Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
authors.forename: Carlos A M
authors.initials: CA
authors.lastname: Fraga
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