title: BCR-ABL-induced deregulation of the IL-33/ST2 pathway in CD34+ progenitors from chronic myeloid leukemia patients.
abstract: Although it is generally acknowledged that cytokines regulate normal hematopoiesis in an autocrine/paracrine fashion, their possible role in chronic myelogenous leukemia (CML) and resistance to imatinib mesylate treatment remain poorly investigated. Here, we report that CD34(+) progenitors from patients with CML at diagnosis are selectively targeted by the cytokine/alarmin interleukin (IL)-33. Indeed, CML CD34(+) progenitors upregulate their cell surface expression of the IL-33-specific receptor chain ST2, proliferate and produce cytokines in response to IL-33, conversely to CD34(+) cells from healthy individuals. Moreover, ST2 overexpression is normalized following imatinib mesylate therapy, whereas IL-33 counteracts in vitro imatinib mesylate-induced growth arrest in CML CD34(+) progenitors via reactivation of the STAT5 pathway, thus supporting the notion that IL-33 may impede the antiproliferative effects of imatinib mesylate on CD34(+) progenitors in CML. Clinically, the levels of circulating soluble ST2, commonly considered a functional signature of IL-33 signaling in vivo, correlate with disease burden. Indeed, these elevated peripheral concentrations associated with a high Sokal score predictive of therapeutic outcome are normalized in patients in molecular remission. Finally, we evidenced a facilitating effect of IL-33 on in vivo maintenance of CD34(+) progenitors from patients with CML by using xenotransplant experiments in immunodeficient NOG mice, and we showed that engraftment of mouse BCR-ABL-transfected bone marrow progenitors was less efficient in IL-33-deficient mice compared with wild-type recipients. Taken together, our results provide evidence that IL-33/ST2 signaling may represent a novel cytokine-mediated mechanism contributing to CML progenitor growth and support a role for this pathway in CML maintenance and imatinib mesylate resistance.
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, France.
authors.forename: Anaïs
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authors.lastname: Levescot
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, France.
authors.forename: Stéphane
authors.initials: S
authors.lastname: Flamant
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, France.
authors.forename: Sara
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authors.lastname: Basbous
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d
authors.forename: Florence
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authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, France.
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authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, France.
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authors.lastname: Bonnet
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authors.forename: Christine
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authors.forename: Anne
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authors.forename: Jean-Claude
authors.initials: JC
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authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d
authors.forename: Ali
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authors.forename: François
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authors.forename: Jean-Philippe
authors.initials: JP
authors.lastname: Girard
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d
authors.forename: Jean-Marc
authors.initials: JM
authors.lastname: Gombert
authors.affiliation: Authors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d'Hématologie et d'Oncologie Biologique, Poitiers; CNRS, Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale; and Université de Toulouse, Toulouse, FranceAuthors' Affiliations: INSERM UMR S935, Poitiers and Villejuif; Université Paris-Sud 11, Orsay; INSERM U1082; Université de Poitiers; Service d'Immunologie et Inflammation; CHU de Poitiers; Etablissement Français du Sang Centre-Atlantique, site de Poitiers; Service d'Oncologie Hématologique et Thérapie Cellulaire; INSERM-CIC1402; Service de Cancérologie Biologique; Service d
authors.forename: André
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