Hesperidin exerts antidepressant-like effects in acute and chronic treatments in mice: possible role of l-arginine-NO-cGMP pathway and BDNF levels.
Hesperidin (4'-methoxy-7-O-rutinosyl-3',5-dihydroxyflavanone), a naturally occurring flavanone glycoside, was previously shown to produce an antidepressant-like effect with modultation of the serotonergic 5-HT1A and kappa-opioid receptors. In this study, the signaling mechanisms underlying their antidepressant-like effects were further evaluated by investigating in acute and chronic treatments. Results showed that chronic treatment of hesperidin or hesperitin (0.1, 0.3 and 1mg/kg, intraperitoneal, i.p.) have an antidepressant-like effect in the mouse tail suspension test (TST) without modified the locomotor activity in the open field test. Pretreatment with l-arginine (a nitric oxide (NO) precursor), sildenafil (a phosphodiesterase 5 inhibitor) or S-nitroso-N-acetyl-penicillamine (a NO donor) significantly reversed the reduction in immobility time elicited by acute treatment with hesperidin (0.3mg/kg) in the TST. Hesperidin (0.01mg/kg, a sub-effective dose in acute treatment) produced an additive antidepressant-like effect with N(G)-nitro-l-arginine (an inhibitor of nitric oxide synthase (NOS)) or 7-nitroindazole (a neuronal NOS inhibitor) in the TST. Pretreatment of animals with methylene blue (an inhibitor of NOS/soluble guanylate cyclase (sGC)) or ODQ (a specific inhibitor sGS) caused an additive effect with hesperidin in the TST. Hesperidin in the acute (1mg/kg) and chronic (0.1, 0.3 and 1mg/kg) treatments caused a significant decrease in nitrate/nitrite (NOX) levels in the hippocampus of mice. Chronic treatment with hesperidin (0.3 and 1mg/kg) also resulted in an increase in hippocampal brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels. These results demonstrated that the antidepressant-like effect of hesperidin is likely mediated by inhibition of l-arginine-NO-cGMP pathway and by increased of the BDNF levels in hippocampus.
Programa de Pós-graduação em Bioquímica (PPGBioq), Universidade Federal do Pampa (Unipampa), Campus Uruguaiana, BR 472 KM 582, Caixa Postal 118, CEP 97500-970, RS, Brazil; Laboratório de Avaliações Farmacológicas e Toxicológicas Aplicadas às Moléculas Bioativas (LaftamBio Pampa), Universidade Federal do Pampa (Unipampa), Rua Luiz Joaquim de Sá Britto, s/n, Campus Itaqui, CEP 97650-000, RS, Brazil.
Franciele
F
Donato
Laboratório de Avaliações Farmacológicas e Toxicológicas Aplicadas às Moléculas Bioativas (LaftamBio Pampa), Universidade Federal do Pampa (Unipampa), Rua Luiz Joaquim de Sá Britto, s/n, Campus Itaqui, CEP 97650-000, RS, Brazil.
Marcelo Gomes
MG
de Gomes
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André Tiago Rossito
AT
Goes
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Carlos Borges
CB
Filho
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Lucian
L
Del Fabbro
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Michelle S
MS
Antunes
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Leandro Cattelan
LC
Souza
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Silvana Peterini
SP
Boeira
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Cristiano Ricardo
CR
Jesse
D000818:Animals; D000928:Antidepressive Agents / Q000008:administration & dosage / Q000494:pharmacology*; D001120:Arginine / Q000378:metabolism; D019208:Brain-Derived Neurotrophic Factor / Q000378:metabolism; D006152:Cyclic GMP / Q000378:metabolism; D006569:Hesperidin / Q000008:administration & dosage / Q000494:pharmacology*; D006624:Hippocampus / Q000187:drug effects / Q000378:metabolism; D008297:Male; D051379:Mice; D009043:Motor Activity / Q000187:drug effects*; D009569:Nitric Oxide / Q000378:metabolism; D015398:Signal Transduction / Q000187:drug effects*
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Brain diseases; Depression; Flavonoid; Mechanisms; Neurotrophic factors