Interleukin-18 produced by bone marrow-derived stromal cells supports T-cell acute leukaemia progression.
Development of novel therapies is critical for T-cell acute leukaemia (T-ALL). Here, we investigated the effect of inhibiting the MAPK/MEK/ERK pathway on T-ALL cell growth. Unexpectedly, MEK inhibitors (MEKi) enhanced growth of 70% of human T-ALL cell samples cultured on stromal cells independently of NOTCH activation and maintained their ability to propagate in vivo. Similar results were obtained when T-ALL cells were cultured with ERK1/2-knockdown stromal cells or with conditioned medium from MEKi-treated stromal cells. Microarray analysis identified interleukin 18 (IL-18) as transcriptionally up-regulated in MEKi-treated MS5 cells. Recombinant IL-18 promoted T-ALL growth in vitro, whereas the loss of function of IL-18 receptor in T-ALL blast cells decreased blast proliferation in vitro and in NSG mice. The NFKB pathway that is downstream to IL-18R was activated by IL-18 in blast cells. IL-18 circulating levels were increased in T-ALL-xenografted mice and also in T-ALL patients in comparison with controls. This study uncovers a novel role of the pro-inflammatory cytokine IL-18 and outlines the microenvironment involvement in human T-ALL development.
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Benjamin
B
Uzan
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Sandrine
S
Poglio
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Bastien
B
Gerby
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Ching-Lien
CL
Wu
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Julia
J
Gross
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Florence
F
Armstrong
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Julien
J
Calvo
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France.
Xavier
X
Cahu
Service D'hématologie Pédiatrique, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Hôpital A. Trousseau, Paris, France.
Caroline
C
Deswarte
INSERM U1016 Institut Cochin, Paris, France CNRS UMR8104, Paris, France Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Florent
F
Dumont
Institut Curie Centre Universitaire, Orsay, France CNRS UMR 3306, Orsay, France Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1005, Orsay, France.
Diana
D
Passaro
INSERM U1016 Institut Cochin, Paris, France CNRS UMR8104, Paris, France Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Corinne
C
Besnard-Guérin
Service D'hématologie Pédiatrique, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Hôpital Robert Debré, Paris, France.
Thierry
T
Leblanc
Service D'hématologie Pédiatrique, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Hôpital Robert Debré, Paris, France.
André
A
Baruchel
Service D'hématologie Pédiatrique, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Hôpital A. Trousseau, Paris, France.
Judith
J
Landman-Parker
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Service D'hématologie Pédiatrique, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris Hôpital A. Trousseau, Paris, France.
Paola
P
Ballerini
INSERM U1016 Institut Cochin, Paris, France CNRS UMR8104, Paris, France Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Véronique
V
Baud
Institut Curie Centre Universitaire, Orsay, France CNRS UMR 3306, Orsay, France Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1005, Orsay, France.
Jacques
J
Ghysdael
Institut d'Hématologie et Oncologie Pédiatrique Hospices Civils de Lyon et Université Claude Bernard, Lyon, France.
Frédéric
F
Baleydier
INSERM U1016 Institut Cochin, Paris, France CNRS UMR8104, Paris, France Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Francoise
F
Porteu
Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives (CEA) DSV-IRCM-SCSR-LSHL Equipe Labellisée Ligue Contre le Cancer UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France INSERM U967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris Diderot Sorbonne Paris Cité UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France Université Paris-Sud UMR 967, Fontenay-aux-Roses, France francoise.pflumio@cea.fr.
Francoise
F
Pflumio
D000818:Animals; D001854:Bone Marrow Cells / Q000166:cytology / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D002460:Cell Line; D045744:Cell Line, Tumor; D049109:Cell Proliferation; D015973:Gene Expression Regulation, Leukemic; D020868:Gene Silencing; D006801:Humans; D020382:Interleukin-18 / Q000097:blood / Q000235:genetics / Q000276:immunology*; D020935:MAP Kinase Signaling System / Q000187:drug effects; D051379:Mice; D016688:Mice, Inbred NOD; D054218:Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma / Q000097:blood / Q000235:genetics / Q000276:immunology* / Q000473:pathology; D017154:Stromal Cells / Q000166:cytology / Q000276:immunology* / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D013601:T-Lymphocytes / Q000276:immunology / Q000378:metabolism / Q000473:pathology
D020382:Interleukin-18
IL‐18; T‐ALL; inflammation; stromal cells