Design, synthesis and biological evaluation of novel isoniazid derivatives with potent antitubercular activity.
The disturbing emergence of multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) has been driving the scientific community to urgently search for new and efficient antitubercular drugs. Despite the various drugs currently under evaluation, isoniazid is still the key and most effective component in all multi-therapeutic regimens recommended by the WHO. This paper describes the QSAR-oriented design, synthesis and in vitro antitubercular activity of several potent isoniazid derivatives (isonicotinoyl hydrazones and isonicotinoyl hydrazides) against H37Rv and two resistant Mtb strains. QSAR studies entailed RFs and ASNNs classification models, as well as MLR models. Strict validation procedures were used to guarantee the models' robustness and predictive ability. Lipophilicity was shown not to be relevant to explain the activity of these derivatives, whereas shorter N-N distances and lengthy substituents lead to more active compounds. Compounds 1, 2, 4, 5 and 6, showed measured activities against H37Rv higher than INH (i.e., MIC ≤ 0.28 μM), while compound 9 exhibited a six fold decrease in MIC against the katG (S315T) mutated strain, by comparison with INH (i.e., 6.9 vs. 43.8 μM). All compounds were ineffective against H37RvINH (ΔkatG), a strain with a full deletion of the katG gene, thus corroborating the importance of KatG in the activation of INH-based compounds. The most potent compounds were also shown not to be cytotoxic up to a concentration 500 times higher than MIC.
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal. Electronic address: filomena.martins@fc.ul.pt.
Filomena
F
Martins
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Susana
S
Santos
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal; Instituto Superior de Educação e Ciências, Alameda das Linhas de Torres 179, 1750-142 Lisboa, Portugal.
Cristina
C
Ventura
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal; Área Departamental de Engenharia Química, Instituto Superior de Engenharia de Lisboa (ISEL), Instituto Politécnico de Lisboa, R. Conselheiro Emídio Navarro, 1959-007 Lisboa, Portugal.
Ruben
R
Elvas-Leitão
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Lídia
L
Santos
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Susana
S
Vitorino
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal; Instituto Superior de Educação e Ciências, Alameda das Linhas de Torres 179, 1750-142 Lisboa, Portugal.
Marina
M
Reis
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Vanessa
V
Miranda
Centro de Química e Bioquímica (CQB), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Henrique F
HF
Correia
REQUIMTE and CQFB, Departamento de Química, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa, Monte de Caparica, 2829-516 Caparica, Portugal.
João
J
Aires-de-Sousa
REQUIMTE and CQFB, Departamento de Química, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa, Monte de Caparica, 2829-516 Caparica, Portugal.
Vasyl
V
Kovalishyn
REQUIMTE and CQFB, Departamento de Química, Faculdade de Ciências e Tecnologia, Universidade Nova de Lisboa, Monte de Caparica, 2829-516 Caparica, Portugal; Centro de Ciências Moleculares e Materiais (CCMM), Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, Ed. C8, Campo Grande, 1749-016 Lisboa, Portugal.
Diogo A R S
DA
Latino
Grupo de Micobactérias, Unidade de Microbiologia Médica, Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa, Rua da Junqueira 100, 1349-008 Lisboa, Portugal.
Jorge
J
Ramos
Grupo de Micobactérias, Unidade de Microbiologia Médica, Instituto de Higiene e Medicina Tropical, Universidade Nova de Lisboa, Rua da Junqueira 100, 1349-008 Lisboa, Portugal.
Miguel
M
Viveiros
D000818:Animals; D000995:Antitubercular Agents / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D002522:Chlorocebus aethiops; D018360:Crystallography, X-Ray; D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D015195:Drug Design; D007538:Isoniazid / Q000031:analogs & derivatives* / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D008826:Microbial Sensitivity Tests; D008958:Models, Molecular; D015394:Molecular Structure; D009169:Mycobacterium tuberculosis / Q000187:drug effects*; D013329:Structure-Activity Relationship; D014709:Vero Cells
D000995:Antitubercular Agents; D007538:Isoniazid
Antitubercular activity; Isoniazid derivatives; Mycobacterium tuberculosis; QSARs; Resistance; Synthesis