title: The oral-facial-digital syndrome gene C2CD3 encodes a positive regulator of centriole elongation.
abstract: Centrioles are microtubule-based, barrel-shaped structures that initiate the assembly of centrosomes and cilia. How centriole length is precisely set remains elusive. The microcephaly protein CPAP (also known as MCPH6) promotes procentriole growth, whereas the oral-facial-digital (OFD) syndrome protein OFD1 represses centriole elongation. Here we uncover a new subtype of OFD with severe microcephaly and cerebral malformations and identify distinct mutations in two affected families in the evolutionarily conserved C2CD3 gene. Concordant with the clinical overlap, C2CD3 colocalizes with OFD1 at the distal end of centrioles, and C2CD3 physically associates with OFD1. However, whereas OFD1 deletion leads to centriole hyperelongation, loss of C2CD3 results in short centrioles without subdistal and distal appendages. Because C2CD3 overexpression triggers centriole hyperelongation and OFD1 antagonizes this activity, we propose that C2CD3 directly promotes centriole elongation and that OFD1 acts as a negative regulator of C2CD3. Our results identify regulation of centriole length as an emerging pathogenic mechanism in ciliopathies.
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Centre de Référence Maladies Rares "Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs" de l'Est, Centre de Génétique et Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France. [3].
authors.forename: Christel
authors.initials: C
authors.lastname: Thauvin-Robinet
authors.affiliation: 1] Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA. [2].
authors.forename: Jaclyn S
authors.initials: JS
authors.lastname: Lee
authors.affiliation: Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: Estelle
authors.initials: E
authors.lastname: Lopez
authors.affiliation: 1] Laboratorio de Neurobiología Comparada, Instituto Cavanilles, Universitat de València, Centro Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas, Valencia, Spain. [2] Unidad Mixta de Esclerosis Múltiple y Neurorregeneración, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Fe, Universitat de València, Valencia, Spain.
authors.forename: Vicente
authors.initials: V
authors.lastname: Herranz-Pérez
authors.affiliation: Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA.
authors.forename: Toshinobu
authors.initials: T
authors.lastname: Shida
authors.affiliation: 1] Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM), Naples, Italy. [2] Department of Medical Translational Sciences, Division of Pediatrics, Federico II University of Naples, Naples, Italy.
authors.forename: Brunella
authors.initials: B
authors.lastname: Franco
authors.affiliation: Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: Laurence
authors.initials: L
authors.lastname: Jego
authors.affiliation: Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA.
authors.forename: Fan
authors.initials: F
authors.lastname: Ye
authors.affiliation: Centre de Référence Maladies Rares "Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs" de l'Ouest, Unité Fonctionnelle de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Rennes, Rennes, France.
authors.forename: Laurent
authors.initials: L
authors.lastname: Pasquier
authors.affiliation: Laboratoire d'Anatomie-Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire Rennes, Rennes, France.
authors.forename: Philippe
authors.initials: P
authors.lastname: Loget
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Nadège
authors.initials: N
authors.lastname: Gigot
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Bernard
authors.initials: B
authors.lastname: Aral
authors.affiliation: Department of Biochemistry, University of Leicester, Leicester, UK.
authors.forename: Carla A M
authors.initials: CA
authors.lastname: Lopes
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Judith
authors.initials: J
authors.lastname: St-Onge
authors.affiliation: Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: Ange-Line
authors.initials: AL
authors.lastname: Bruel
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Centre de Référence Maladies Rares "Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs" de l'Est, Centre de Génétique et Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Julien
authors.identifier: 0000000192713961
authors.initials: J
authors.lastname: Thevenon
authors.affiliation: 1] Laboratorio de Neurobiología Comparada, Instituto Cavanilles, Universitat de València, Centro Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas, Valencia, Spain. [2] Unidad Mixta de Esclerosis Múltiple y Neurorregeneración, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Fe, Universitat de València, Valencia, Spain.
authors.forename: Susana
authors.initials: S
authors.lastname: González-Granero
authors.affiliation: 1] INSERM U781, Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France. [2] Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité University, Institut IMAGINE, Paris, France.
authors.forename: Caroline
authors.initials: C
authors.lastname: Alby
authors.affiliation: 1] INSERM U781, Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France. [2] Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité University, Institut IMAGINE, Paris, France. [3] Département de Génétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
authors.forename: Arnold
authors.initials: A
authors.lastname: Munnich
authors.affiliation: 1] INSERM U781, Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France. [2] Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité University, Institut IMAGINE, Paris, France. [3] Département de Génétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
authors.forename: Michel
authors.initials: M
authors.lastname: Vekemans
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Centre de Référence Maladies Rares "Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs" de l'Est, Centre de Génétique et Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Frédéric
authors.initials: F
authors.lastname: Huet
authors.affiliation: Department of Biochemistry, University of Leicester, Leicester, UK.
authors.forename: Andrew M
authors.initials: AM
authors.lastname: Fry
authors.affiliation: 1] Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité University, Institut IMAGINE, Paris, France. [2] INSERM, UMRS 1163, Laboratory of Inherited Kidney Diseases, Paris, France.
authors.forename: Sophie
authors.initials: S
authors.lastname: Saunier
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Jean-Baptiste
authors.identifier: 0000000191444210
authors.initials: JB
authors.lastname: Rivière
authors.affiliation: 1] INSERM U781, Institut IMAGINE, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France. [2] Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité University, Institut IMAGINE, Paris, France. [3] Département de Génétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
authors.forename: Tania
authors.initials: T
authors.lastname: Attié-Bitach
authors.affiliation: 1] Laboratorio de Neurobiología Comparada, Instituto Cavanilles, Universitat de València, Centro Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas, Valencia, Spain. [2] Unidad Mixta de Esclerosis Múltiple y Neurorregeneración, Instituto de Investigación Sanitaria Hospital La Fe, Universitat de València, Valencia, Spain.
authors.forename: Jose Manuel
authors.initials: JM
authors.lastname: Garcia-Verdugo
authors.affiliation: 1] Equipe d'Accueil 4271 Génétique des Anomalies du Développement, Fédération Hospitalo-Universitaire, Université de Bourgogne, Dijon, France. [2] Centre de Référence Maladies Rares "Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs" de l'Est, Centre de Génétique et Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: Laurence
authors.initials: L
authors.lastname: Faivre
authors.affiliation: Unité de Génétique Médicale, Faculté de Médecine, Université Saint-Joseph, Beirut, Lebanon.
authors.forename: André
authors.initials: A
authors.lastname: Mégarbané
authors.affiliation: Department of Molecular and Cellular Physiology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, USA.
authors.forename: Maxence V
authors.identifier: 0000000349181562
authors.initials: MV
authors.lastname: Nachury
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