title: Mutations in SLC13A5 cause autosomal-recessive epileptic encephalopathy with seizure onset in the first days of life.
abstract: Epileptic encephalopathy (EE) refers to a clinically and genetically heterogeneous group of severe disorders characterized by seizures, abnormal interictal electro-encephalogram, psychomotor delay, and/or cognitive deterioration. We ascertained two multiplex families (including one consanguineous family) consistent with an autosomal-recessive inheritance pattern of EE. All seven affected individuals developed subclinical seizures as early as the first day of life, severe epileptic disease, and profound developmental delay with no facial dysmorphism. Given the similarity in clinical presentation in the two families, we hypothesized that the observed phenotype was due to mutations in the same gene, and we performed exome sequencing in three affected individuals. Analysis of rare variants in genes consistent with an autosomal-recessive mode of inheritance led to identification of mutations in SLC13A5, which encodes the cytoplasmic sodium-dependent citrate carrier, notably expressed in neurons. Disease association was confirmed by cosegregation analysis in additional family members. Screening of 68 additional unrelated individuals with early-onset epileptic encephalopathy for SLC13A5 mutations led to identification of one additional subject with compound heterozygous mutations of SLC13A5 and a similar clinical presentation as the index subjects. Mutations affected key residues for sodium binding, which is critical for citrate transport. These findings underline the value of careful clinical characterization for genetic investigations in highly heterogeneous conditions such as EE and further highlight the role of citrate metabolism in epilepsy.
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France. Electronic address: julien.thevenon@chu-dijon.fr.
authors.forename: Julien
authors.initials: J
authors.lastname: Thevenon
authors.affiliation: Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone, Assistance Publique des Hopitaux de Marseille, 13005 Marseille, France; Unité Mixte de Recherche 910, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Aix-Marseille Université, 13005 Marseille, France.
authors.forename: Mathieu
authors.initials: M
authors.lastname: Milh
authors.affiliation: Service de Médecine Infantile 1, Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Centre Hospitalier Universitaire Brabois-Enfants, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
authors.forename: François
authors.initials: F
authors.lastname: Feillet
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France; Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Judith
authors.initials: J
authors.lastname: St-Onge
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Yannis
authors.initials: Y
authors.lastname: Duffourd
authors.affiliation: Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Clara
authors.initials: C
authors.lastname: Jugé
authors.affiliation: Département de Neurologie Pédiatrique, Hôpital Gui de Chauliac, 34295 Montpellier, France; Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité 1051, Institut des Neurosciences de Montpellier, 34172 Montpellier, France.
authors.forename: Agathe
authors.initials: A
authors.lastname: Roubertie
authors.affiliation: Genetics and Cytogenetics Department, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Pitié-Salpétrière, Assistance Publique des Hopitaux de Paris, 75013 Paris, France.
authors.forename: Delphine
authors.initials: D
authors.lastname: Héron
authors.affiliation: Genetics and Cytogenetics Department, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Pitié-Salpétrière, Assistance Publique des Hopitaux de Paris, 75013 Paris, France.
authors.forename: Cyril
authors.initials: C
authors.lastname: Mignot
authors.affiliation: Unité de Neurologie Pédiatrique, Centre Hospitalier Universitaire Nancy, 54000 Nancy, France.
authors.forename: Emmanuel
authors.initials: E
authors.lastname: Raffo
authors.affiliation: Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Nantes, 44000 Nantes, France.
authors.forename: Bertrand
authors.initials: B
authors.lastname: Isidor
authors.affiliation: Genetics and Cytogenetics Department, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Pitié-Salpétrière, Assistance Publique des Hopitaux de Paris, 75013 Paris, France.
authors.forename: Sandra
authors.initials: S
authors.lastname: Wahlen
authors.affiliation: Department of Genetics, Lyon University Hospital, 69000 Lyon, France; Unité Mixte de Recherche 5292, Centre National de la Recherché Scientifique, 69000 Lyon, France.
authors.forename: Damien
authors.initials: D
authors.lastname: Sanlaville
authors.affiliation: Service de Neurologie Pédiatrique, Hôpital de la Timone, Assistance Publique des Hopitaux de Marseille, 13005 Marseille, France; Centre d'Investigation Neurologique Adulte et Pédiatrique pour les Soins en Epileptologie, Centre Saint Paul, Hôpital Henri Gastaut, 13009 Marseille, France.
authors.forename: Nathalie
authors.initials: N
authors.lastname: Villeneuve
authors.affiliation: Centre Référent des Troubles du Langage et des Apprentissages, Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Véronique
authors.initials: V
authors.lastname: Darmency-Stamboul
authors.affiliation: Service de Génétique, Centre Hospitalier Universitaire Tours, 37000 Tours, France.
authors.forename: Annick
authors.initials: A
authors.lastname: Toutain
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Mathilde
authors.initials: M
authors.lastname: Lefebvre
authors.affiliation: Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Mondher
authors.initials: M
authors.lastname: Chouchane
authors.affiliation: Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Frédéric
authors.initials: F
authors.lastname: Huet
authors.affiliation: Service d'Odontologie-Stomatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Arnaud
authors.initials: A
authors.lastname: Lafon
authors.affiliation: Service pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire de Strasbourg - Hôpital de Hautepierre, 67098 Strasbourg, France.
authors.forename: Anne
authors.initials: A
authors.lastname: de Saint Martin
authors.affiliation: Department of Genetics, Lyon University Hospital, 69000 Lyon, France; Unité Mixte de Recherche 5292, Centre National de la Recherché Scientifique, 69000 Lyon, France.
authors.forename: Gaetan
authors.initials: G
authors.lastname: Lesca
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Salima
authors.initials: S
authors.lastname: El Chehadeh
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Christel
authors.initials: C
authors.lastname: Thauvin-Robinet
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Alice
authors.initials: A
authors.lastname: Masurel-Paulet
authors.affiliation: Service de Génétique Clinique, Centre Hospitalier Universitaire Rennes, 35200 Rennes, France.
authors.forename: Sylvie
authors.initials: S
authors.lastname: Odent
authors.affiliation: Unité Mixte de Recherche 910, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Aix-Marseille Université, 13005 Marseille, France.
authors.forename: Laurent
authors.initials: L
authors.lastname: Villard
authors.affiliation: Laboratoire de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire Nancy, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy, France.
authors.forename: Christophe
authors.initials: C
authors.lastname: Philippe
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France.
authors.forename: Laurence
authors.initials: L
authors.lastname: Faivre
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France; Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, 21079 Dijon, France; Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, 21079 Dijon, France. Electronic address: jean-baptiste.riviere@u-bourgogne.fr.
authors.forename: Jean-Baptiste
authors.initials: JB
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