title: Homozygous inactivating mutation in NANOS3 in two sisters with primary ovarian insufficiency.
abstract: Despite the increasing understanding of female reproduction, the molecular diagnosis of primary ovarian insufficiency (POI) is seldom obtained. The RNA-binding protein NANOS3 poses as an interesting candidate gene for POI since members of the Nanos family have an evolutionarily conserved function in germ cell development and maintenance by repressing apoptosis. We performed mutational analysis of NANOS3 in a cohort of 85 Brazilian women with familial or isolated POI, presenting with primary or secondary amenorrhea, and in ethnically-matched control women. A homozygous p.Glu120Lys mutation in NANOS3 was identified in two sisters with primary amenorrhea. The substituted amino acid is located within the second C2HC motif in the conserved zinc finger domain of NANOS3 and in silico molecular modelling suggests destabilization of protein-RNA interaction. In vitro analyses of apoptosis through flow cytometry and confocal microscopy show that NANOS3 capacity to prevent apoptosis was impaired by this mutation. The identification of an inactivating missense mutation in NANOS3 suggests a mechanism for POI involving increased primordial germ cells (PGCs) apoptosis during embryonic cell migration and highlights the importance of NANOS proteins in human ovarian biology.
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Mariza G
authors: MG
authors: Santos
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Aline Z
authors: AZ
authors: Machado
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Conceição N
authors: CN
authors: Martins
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Sorahia
authors: S
authors: Domenice
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Elaine M F
authors: EM
authors: Costa
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Mirian Y
authors: MY
authors: Nishi
authors: Laboratório de Carboidratos e Radioimunoensaios/LIM-18, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Arnaldo 455, 01246-903 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Bruno
authors: B
authors: Ferraz-de-Souza
authors: Laboratorio de Imunologia Viral, Instituto Butantan, Avenida Vital Brasil 1500, 05503-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Soraia A C
authors: SA
authors: Jorge
authors: Laboratorio de Imunologia Viral, Instituto Butantan, Avenida Vital Brasil 1500, 05503-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Carlos A
authors: CA
authors: Pereira
authors: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética/CBMEG, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, 13083-970 Campinas, SP, Brazil.
authors: Fernanda C
authors: FC
authors: Soardi
authors: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética/CBMEG, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, 13083-970 Campinas, SP, Brazil.
authors: Maricilda P
authors: MP
authors: de Mello
authors: Departamento de Genética Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Rua Tessalia Vieira de Camargo 126, 13083-970 Campinas, SP, Brazil.
authors: Andrea T
authors: AT
authors: Maciel-Guerra
authors: Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Rua Tessalia Vieira de Camargo 126, 13083-970 Campinas, SP, Brazil.
authors: Gil
authors: G
authors: Guerra-Junior
authors: Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular/LIM-42, Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Avenida Dr. Eneas de C Aguiar 155, 2 andar Bloco 6, 05403-900 São Paulo, SP, Brazil.
authors: Berenice B
authors: BB
authors: Mendonca
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