title: MEK/ERK activation plays a decisive role in yellow fever virus replication: implication as an antiviral therapeutic target.
abstract: Exploiting the inhibition of host signaling pathways aiming for discovery of potential antiflaviviral compounds is clearly a beneficial strategy for the control of life-threatening diseases caused by flaviviruses. Here we describe the antiviral activity of the MEK1/2 inhibitor U0126 against Yellow fever virus 17D vaccine strain (YFV-17D). Infection of VERO cells with YFV-17D stimulates ERK1/2 phosphorylation early during infection. Pharmacological inhibition of MEK1/2 through U0126 treatment of VERO cells blockades not only the YFV-stimulated ERK1/2 phosphorylation, but also inhibits YFV replication by ∼99%. U0126 was also effective against dengue virus (DENV-2 and -3) and Saint-Louis encephalitis virus (SLEV). Levels of NS4AB, as detected by immunofluorescence, are diminished upon treatment with the inhibitor, as well as the characteristic endoplasmic reticulum membrane invagination stimulated during the infection. Though not protective, treatment of YFV-infected, adult BALB/c mice with U0126 resulted in significant reduction of virus titers in brains. Collectively, our data suggest the potential targeting of the MEK1/2 kinase as a therapeutic tool against diseases caused by flaviviruses such as yellow fever, adverse events associated with yellow fever vaccination and dengue.
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Jonas D
authors.initials: JD
authors.lastname: Albarnaz
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Leonardo C
authors.initials: LC
authors.lastname: De Oliveira
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Alice A
authors.initials: AA
authors.lastname: Torres
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Rafael M
authors.initials: RM
authors.lastname: Palhares
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Marisa C
authors.initials: MC
authors.lastname: Casteluber
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Claudiney M
authors.initials: CM
authors.lastname: Rodrigues
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Pablo L
authors.initials: PL
authors.lastname: Cardozo
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Aryádina M R
authors.initials: AM
authors.lastname: De Souza
authors.affiliation: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil.
authors.forename: Carolina C
authors.initials: CC
authors.lastname: Pacca
authors.affiliation: Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Paulo C P
authors.initials: PC
authors.lastname: Ferreira
authors.affiliation: Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil.
authors.forename: Erna G
authors.initials: EG
authors.lastname: Kroon
authors.affiliation: Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto, São Paulo, Brazil.
authors.forename: Maurício L
authors.initials: ML
authors.lastname: Nogueira
authors.affiliation: Grupo de Transdução de Sinal/Flavivirus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil; Laboratório de Vírus, Departamento de Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Minas Gerais, Brazil. Electronic address: claudio.bonjardim@pq.cnpq.br.
authors.forename: Cláudio A
authors.initials: CA
authors.lastname: Bonjardim
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