GAPDH enhances the aggressiveness and the vascularization of non-Hodgkin's B lymphomas via NF-κB-dependent induction of HIF-1α.
Deregulated expression of glycolytic enzymes contributes not only to the increased energy demands of transformed cells but also has non-glycolytic roles in tumors. However, the contribution of these non-glycolytic functions in tumor progression remains poorly defined. Here, we show that elevated expression of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), but not of other glycolytic enzymes tested, increased aggressiveness and vascularization of non-Hodgkin's lymphoma. Elevated GAPDH expression was found to promote nuclear factor-κB (NF-κB) activation via binding to tumor necrosis factor receptor-associated factor-2 (TRAF2), enhancing the transcription and the activity of hypoxia-inducing factor-1α (HIF-1α). Consistent with this, inactive mutants of GAPDH failed to bind TRAF2, enhance HIF-1 activity or promote lymphomagenesis. Furthermore, elevated expression of gapdh mRNA in biopsies from diffuse large B-cell non-Hodgkin's lymphoma patients correlated with high levels of hif-1α, vegf-a, nfkbia mRNA and CD31 staining. Collectively, these data indicate that deregulated GAPDH expression promotes NF-κB-dependent induction of HIF-1α and has a key role in lymphoma vascularization and aggressiveness.
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
J
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Chiche
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [3] Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Département d'Anesthésie Réanimation, Nice, France.
S
S
Pommier
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
M
M
Beneteau
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
L
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Mondragón
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
O
O
Meynet
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
B
B
Zunino
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
A
A
Mouchotte
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
E
E
Verhoeyen
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Institute for Research on Cancer and Aging, CNRS UMR 7284/U INSERM 1081, Centre A. Lacassagne, Nice, France.
M
M
Guyot
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Institute for Research on Cancer and Aging, CNRS UMR 7284/U INSERM 1081, Centre A. Lacassagne, Nice, France.
G
G
Pagès
Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Département d'Onco-Hématologie, Nice, France.
N
N
Mounier
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'inflammation, cancer et cellules souches cancéreuses', Nice, France.
V
V
Imbert
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'mort cellulaire, différenciation, inflammation et cancer', Nice, France.
P
P
Colosetti
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'mort cellulaire, différenciation, inflammation et cancer', Nice, France.
D
D
Goncalvès
1] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [2] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'mort cellulaire, différenciation, inflammation et cancer', Nice, France.
S
S
Marchetti
AP-HP-Hôpital Saint-Louis, Service d'hémato-Oncologie, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, F-75010 Paris, France.
J
J
Brière
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [3] Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Département d'Anesthésie Réanimation, Nice, France.
M
M
Carles
AP-HP-Hôpital Saint-Louis, Service d'hémato-Oncologie, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, F-75010 Paris, France.
C
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Thieblemont
1] Inserm, U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), équipe 'contrôle métabolique des morts cellulaires', équipe 3, Nice, France [2] Université de Nice-Sophia-Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France [3] Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Département d'Anesthésie Réanimation, Nice, France.
J-E
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Ricci
D000818:Animals; D001706:Biopsy; D045744:Cell Line, Tumor; D004791:Enzyme Inhibitors / Q000737:chemistry; D015971:Gene Expression Regulation, Enzymologic; D015972:Gene Expression Regulation, Neoplastic; D024601:Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase (NADP+) / Q000378:metabolism*; D006367:HeLa Cells; D006801:Humans; D051795:Hypoxia-Inducible Factor 1, alpha Subunit / Q000378:metabolism*; D008223:Lymphoma / Q000378:metabolism; D008228:Lymphoma, Non-Hodgkin / Q000378:metabolism*; D051379:Mice; D008822:Mice, Transgenic; D052002:NF-kappa B p50 Subunit / Q000378:metabolism*; D010641:Phenotype; D016271:Proto-Oncogene Proteins c-myc / Q000378:metabolism; D047992:TNF Receptor-Associated Factor 2 / Q000378:metabolism; D042461:Vascular Endothelial Growth Factor A / Q000378:metabolism
D004791:Enzyme Inhibitors; C497442:HIF1A protein, human; D051795:Hypoxia-Inducible Factor 1, alpha Subunit; D052002:NF-kappa B p50 Subunit; C489548:NFKB1 protein, human; D016271:Proto-Oncogene Proteins c-myc; D047992:TNF Receptor-Associated Factor 2; C467484:VEGFA protein, human; D042461:Vascular Endothelial Growth Factor A; D024601:Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase (NADP+)