Clicked cinnamic/caffeic esters and amides as radical scavengers and 5-lipoxygenase inhibitors.
5-Lipoxygenase (5-LO) is the key enzyme responsible for the conversion of arachidonic acid to leukotrienes, a class of lipid mediators implicated in inflammatory disorders. In this paper, we describe the design, synthesis, and preliminary activity studies of novel clicked caffeic esters and amides as radical scavengers and 5-LO inhibitors. From known 5-LO inhibitor 3 as a lead, cinnamic esters 8a-h and amides 9a-h as well as caffeic esters 15a-h and amides 16a-h were synthesized by Cu(I)-catalyzed [1,3]-dipolar cycloaddition with the appropriate azide precursors and terminal alkynes. All caffeic analogs are proved to be good radical scavengers (IC50: 10-20 μM). Esters 15g and 15f possessed excellent 5-LO inhibition activity in HEK293 cells and were equipotent with the known 5-LO inhibitor CAPE and more potent than Zileuton. Several synthesized esters possess activities rivaling Zileuton in stimulated human polymorphonuclear leukocytes.
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Jérémie A
JA
Doiron
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Benoît
B
Métayer
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Ryan R
RR
Richard
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Dany
D
Desjardins
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9 ; Centre de Recherche en Rhumatologie et Immunologie et Faculté de Médecine, Université Laval, Québec, QC, Canada G1V 4G2.
Luc H
LH
Boudreau
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Natalie A
NA
Levesque
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Jacques
J
Jean-François
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Samuel J
SJ
Poirier
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Marc E
ME
Surette
Département de Chimie et Biochimie, Université de Moncton, Moncton, NB, Canada E1A 3E9.
Mohamed
M
Touaibia