title: Piperazine derivatives: synthesis, inhibition of the Mycobacterium tuberculosis enoyl-acyl carrier protein reductase and SAR studies.
abstract: The Mycobacterium tuberculosis NADH-dependent enoyl-acyl carrier protein reductase (MtInhA) catalyzes hydride transfer to long-chain enoyl thioester substrates. MtInhA is a member of the mycobacterial type II dissociated fatty acid biosynthesis system, and is the bona fide target for isoniazid, the most prescribed drug for tuberculosis treatment. Here, a series of piperazine derivatives was synthesized and screened as MtInhA inhibitors, which resulted in the identification of compounds with IC50 values in the submicromolar range. A structure-activity relationship (SAR) evaluation indicated the importance of the chemical environment surrounding the carbonyl group for inhibition. In addition, the structure of one selected compound was supported by crystallographic studies, and experimental geometrical values were compared with semi-empirical quantum chemical calculations. Furthermore, the mode of inhibition and inhibitory dissociation constants were determined for the nine most active compounds. These findings suggest that these 9H-fluoren-9-yl-piperazine-containing compounds interact with MtInhA at the enoyl thioester (2-trans-dodecenoyl-CoA) substrate binding site.
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Mariane
authors.initials: M
authors.lastname: Rotta
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Kenia
authors.initials: K
authors.lastname: Pissinate
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Anne Drumond
authors.initials: AD
authors.lastname: Villela
authors.affiliation: Departamento de Química, Laboratório de Materiais Inorgânicos, Universidade Federal de Santa Maria, 97105-900, Santa Maria, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Davi Fernando
authors.initials: DF
authors.lastname: Back
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Laboratorio de Bioinformática, Modelagem e Simulação de Biossistemas - LABIO, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Luis Fernando Saraiva Macedo
authors.initials: LF
authors.lastname: Timmers
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Laboratorio de Bioinformática, Modelagem e Simulação de Biossistemas - LABIO, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: José Fernando Ruggiero
authors.initials: JF
authors.lastname: Bachega
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Laboratorio de Bioinformática, Modelagem e Simulação de Biossistemas - LABIO, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Osmar Norberto
authors.initials: ON
authors.lastname: de Souza
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: diogenes@pucrs.br.
authors.forename: Diógenes Santiago
authors.initials: DS
authors.lastname: Santos
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Luiz Augusto
authors.initials: LA
authors.lastname: Basso
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: pablo.machado@pucrs.br.
authors.forename: Pablo
authors.initials: P
authors.lastname: Machado
mesh_terms: D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D050753:Enoyl-(Acyl-Carrier-Protein) Reductase (NADH) / Q000037:antagonists & inhibitors* / Q000378:metabolism; D004789:Enzyme Activation / Q000187:drug effects; D007700:Kinetics; D008958:Models, Molecular; D015394:Molecular Structure; D009169:Mycobacterium tuberculosis / Q000201:enzymology*; D000077489:Piperazine; D010879:Piperazines / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D013329:Structure-Activity Relationship
chemical_list: D010879:Piperazines; D000077489:Piperazine; D050753:Enoyl-(Acyl-Carrier-Protein) Reductase (NADH)
keywords: Enoyl-ACP reductase; InhA inhibition; Mycobacterium tuberculosis; Piperazines; Tuberculosis