title: CHF6001 II: a novel phosphodiesterase 4 inhibitor, suitable for topical pulmonary administration--in vivo preclinical pharmacology profile defines a potent anti-inflammatory compound with a wide therapeutic window.
abstract: CHF6001 [(S)-3,5-dichloro-4-(2-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)phenyl)-2-(3-(cyclopropylmethoxy)-4-(methylsulfonamido)benzoyloxy)ethyl)pyridine 1-oxide] is a novel phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor designed for use in pulmonary diseases by inhaled administration. Intratracheal administration of CHF6001 to ovalbumin-sensitized Brown-Norway rats suppressed the antigen-induced decline of lung functions (ED50 = 0.1 µmol/kg) and antigen-induced eosinophilia (ED50 = 0.03 µmol/kg) when administered (0.09 μmol/kg) up to 24 hours before antigen challenge, in agreement with CHF6001-sustained lung concentrations up to 72 hours after intratracheal treatment (mean residence time 26 hours). Intranasal, once daily administration of CHF6001 inhibited neutrophil infiltration observed after 11 days of tobacco smoke exposure in mice, both upon prophylactic (0.15-0.45 µmol/kg per day) or interventional (0.045-0.45 µmol/kg per day) treatment. CHF6001 was ineffective in reversing ketamine/xylazine-induced anesthesia (a surrogate of emesis in rat) up to 5 µmol/kg administered intratracheally, a dose 50- to 150-fold higher than anti-inflammatory ED50 observed in rats. When given topically to ferrets, no emesis and nausea were evident up to 10 to 20 µmol/kg, respectively, whereas the PDE4 inhibitor GSK-256066 (6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-methylquinoline-3-carboxamide) induced nausea at 1 µmol/kg intratracheally. A 14-day inhalation toxicology study in rats showed a no-observed-adverse-effect level dose of 4.4 µmol/kg per day for CHF6001, lower than the 0.015 μmol/kg per day for GSK-256066. CHF6001 was found effective and extremely well tolerated upon topical administration in relevant animal models, and may represent a step forward in PDE4 inhibition for the treatment of asthma and chronic obstructive respiratory disease.
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.) g.villetti@chiesi.com.
authors.forename: Gino
authors.initials: G
authors.lastname: Villetti
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Chiara
authors.initials: C
authors.lastname: Carnini
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Loredana
authors.initials: L
authors.lastname: Battipaglia
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Laurent
authors.initials: L
authors.lastname: Preynat
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Pier Tonino
authors.initials: PT
authors.lastname: Bolzoni
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Franco
authors.initials: F
authors.lastname: Bassani
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Paola
authors.initials: P
authors.lastname: Caruso
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Marco
authors.initials: M
authors.lastname: Bergamaschi
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Anna Rita
authors.initials: AR
authors.lastname: Pisano
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Veronica
authors.initials: V
authors.lastname: Puviani
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Fabio Franco
authors.initials: FF
authors.lastname: Stellari
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Valentina
authors.initials: V
authors.lastname: Cenacchi
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Roberta
authors.initials: R
authors.lastname: Volta
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Vittorio
authors.initials: V
authors.lastname: Bertacche
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Valentina
authors.initials: V
authors.lastname: Mileo
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Valentina
authors.initials: V
authors.lastname: Bagnacani
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Elisa
authors.initials: E
authors.lastname: Moretti
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Paola
authors.initials: P
authors.lastname: Puccini
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Silvia
authors.initials: S
authors.lastname: Catinella
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Fabrizio
authors.initials: F
authors.lastname: Facchinetti
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Angelo
authors.initials: A
authors.lastname: Sala
authors.affiliation: Chiesi Farmaceutici S.p.A., Corporate Pre-Clinical R&D, Parma, Italy (G.V., C.C., L.B., L.P., P.T.B., F.B., P.C., M.B., A.R.P., V.P., F.F.S., V.C., R.V., Vi.B., V.M., Va.B., E.M., P.P, S.C., F.F., M.C.); Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano, Milan, Italy (A.S.); and Istituto di Biomedicina e Immunologia Molecolare, Consiglio Nazionale delle Ricerche, Palermo, Italy (A.S.).
authors.forename: Maurizio
authors.initials: M
authors.lastname: Civelli
mesh_terms: D000280:Administration, Inhalation; D000287:Administration, Topical; D000818:Animals; D000893:Anti-Inflammatory Agents / Q000008:administration & dosage* / Q000737:chemistry; D004353:Drug Evaluation, Preclinical / Q000379:methods; D005289:Ferrets; D008297:Male; D051379:Mice; D008810:Mice, Inbred C57BL; D058988:Phosphodiesterase 4 Inhibitors / Q000008:administration & dosage* / Q000737:chemistry; D051381:Rats; D011914:Rats, Inbred BN; D017208:Rats, Wistar; D013449:Sulfonamides / Q000008:administration & dosage* / Q000737:chemistry; D062366:para-Aminobenzoates / Q000008:administration & dosage* / Q000737:chemistry
chemical_list: C000596339:tanimilast; D000893:Anti-Inflammatory Agents; D058988:Phosphodiesterase 4 Inhibitors; D013449:Sulfonamides; D062366:para-Aminobenzoates