title: Intratumor heterogeneity and clonal evolution in an aggressive papillary thyroid cancer and matched metastases.
abstract: The contribution of intratumor heterogeneity to thyroid metastatic cancers is still unknown. The clonal relationships between the primary thyroid tumors and lymph nodes (LN) or distant metastases are also poorly understood. The objective of this study was to determine the phylogenetic relationships between matched primary thyroid tumors and metastases. We searched for non-synonymous single-nucleotide variants (nsSNVs), gene fusions, alternative transcripts, and loss of heterozygosity (LOH) by paired-end massively parallel sequencing of cDNA (RNA-Seq) in a patient diagnosed with an aggressive papillary thyroid cancer (PTC). Seven tumor samples from a stage IVc PTC patient were analyzed by RNA-Seq: two areas from the primary tumor, four areas from two LN metastases, and one area from a pleural metastasis (PLM). A large panel of other thyroid tumors was used for Sanger sequencing screening. We identified seven new nsSNVs. Some of these were early events clonally present in both the primary PTC and the three matched metastases. Other nsSNVs were private to the primary tumor, the LN metastases and/or the PLM. Three new gene fusions were identified. A novel cancer-specific KAZN alternative transcript was detected in this aggressive PTC and in dozens of additional thyroid tumors. The PLM harbored an exclusive whole-chromosome 19 LOH. We have presented the first, to our knowledge, deep sequencing study comparing the mutational spectra in a PTC and both LN and distant metastases. This study has yielded novel findings concerning intra-tumor heterogeneity, clonal evolution and metastases dissemination in thyroid cancer.
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Soazig
authors.initials: S
authors.lastname: Le Pennec
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Tomasz
authors.initials: T
authors.lastname: Konopka
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: David
authors.initials: D
authors.lastname: Gacquer
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Danai
authors.initials: D
authors.lastname: Fimereli
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Maxime
authors.initials: M
authors.lastname: Tarabichi
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Gil
authors.initials: G
authors.lastname: Tomás
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Frédérique
authors.initials: F
authors.lastname: Savagner
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Myriam
authors.initials: M
authors.lastname: Decaussin-Petrucci
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Christophe
authors.initials: C
authors.lastname: Trésallet
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Guy
authors.initials: G
authors.lastname: Andry
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium.
authors.forename: Denis
authors.initials: D
authors.lastname: Larsimont
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium cmaenhau@ulb.ac.be vdetours@ulb.ac.be.
authors.forename: Vincent
authors.initials: V
authors.lastname: Detours
authors.affiliation: IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium IRIBHMWELBIOUniversité libre de Bruxelles (ULB), Campus Erasme, 808 Route de Lennik, 1070 Brussels, BelgiumCHU d'AngersBâtiment IRIS, 4 rue Larrey, Angers F-49033, FranceEA 3143Université d'Angers, F-49033 Angers, FranceService d'Anatomie et Cytologie PathologiquesCentre de Biologie Sud - Bâtiment 3D, Centre Hospitalier Lyon Sud, 69495 Pierre Bénite Cedex, FranceHôpital Pitié-SalpêtrièreUniversité Pierre et Marie Curie, 47 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, FranceInstitut Jules Bordet121 Boulevard de Waterloo, 1000 Brussels, Belgium cmaenhau@ulb.ac.be vdetours@ulb.ac.be.
authors.forename: Carine
authors.initials: C
authors.lastname: Maenhaut
mesh_terms: D000368:Aged; D002277:Carcinoma / Q000235:genetics* / Q000473:pathology; D002291:Carcinoma, Papillary; D002888:Chromosomes, Human, Pair 19 / Q000235:genetics; D060965:Clonal Evolution; D006801:Humans; D019656:Loss of Heterozygosity; D008207:Lymphatic Metastasis; D008297:Male; D020641:Polymorphism, Single Nucleotide; D000077273:Thyroid Cancer, Papillary; D013964:Thyroid Neoplasms / Q000235:genetics* / Q000473:pathology; D059467:Transcriptome
keywords: RNA-Seq; clonal evolution; thyroid tumors; tumor heterogeneity