title: The type of variants at the COL3A1 gene associates with the phenotype and severity of vascular Ehlers-Danlos syndrome.
abstract: Vascular Ehlers-Danlos syndrome (vEDS) is a rare and severe autosomal dominant disorder caused by variants at the COL3A1 gene. Clinical characteristics and course of disease of 215 molecularly proven patients (146 index cases and 69 relatives) were analysed. We found 126 distincts variants that were divided into five groups: (1) Glycine substitutions (n=71), (2) splice-site and in-frame insertions-deletions (n=36), (3) variants leading to haplo-insufficiency (n=7), (4) non-glycine missense variants within the triple helix (n=4 variants), and (5) non-glycine missense variants or in-frame insertions-deletions, in the N- or C-terminal part of the protein (n=8). Overall, our cohort confirmed the severity of the disease with a median age at first complication of 29 years (IQR 22-39), the most frequent being arterial (48%) and digestive (24%) ruptures. Groups 2 and 1 were significantly more severe than groups 3-5, with extreme median ages at first major complication of 23-47 years. Patients of groups 3-5 had a less typical phenotype and remarkably absence of digestive events. The distribution of glycine-replacing amino acids was strongly biased towards more destabilizing residues of the collagen assembly. Thus the natural course of vEDS and the clinical phenotype of patients are influenced by the type of COL3A1 variant. This study also confirms that patients with variants located in the C- and N-termini or leading to haplo-insufficiency have milder course of the disease and less prevalent diagnostic criteria. These findings may help refine diagnostic strategy, genetic counselling and clinical care.
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.
authors.forename: Michael
authors.initials: M
authors.lastname: Frank
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Juliette
authors.initials: J
authors.lastname: Albuisson
authors.affiliation: INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.|AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Médecine Interne, Paris, France.
authors.forename: Brigitte
authors.initials: B
authors.lastname: Ranque
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Lisa
authors.initials: L
authors.lastname: Golmard
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.
authors.forename: Jean-Michael
authors.initials: JM
authors.lastname: Mazzella
authors.affiliation: AP-HM, Service de Médecine Vasculaire, Hôpital de la Timone, Av Jean Moulin, Marseille, France.
authors.forename: Laurence
authors.initials: L
authors.lastname: Bal-Theoleyre
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Anne-Laure
authors.initials: AL
authors.lastname: Fauret
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Tristan
authors.initials: T
authors.lastname: Mirault
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.
authors.forename: Nicolas
authors.initials: N
authors.lastname: Denarié
authors.affiliation: Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.|AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Radiologie Cardiovasculaire, Paris, France.
authors.forename: Elie
authors.initials: E
authors.lastname: Mousseaux
authors.affiliation: INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.|AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Pharmacologie, Paris, France.
authors.forename: Pierre
authors.initials: P
authors.lastname: Boutouyrie
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Jean-Noël
authors.initials: JN
authors.lastname: Fiessinger
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Joseph
authors.initials: J
authors.lastname: Emmerich
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Emmanuel
authors.initials: E
authors.lastname: Messas
authors.affiliation: AP-HP, Hôpital Européen Georges Pompidou, Département de Génétique, Service de Médecine Vasculaire et Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Paris, France.|INSERM, U970, Paris centre de Recherche Cardiovasculaire-PARCC, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de Médecine, Paris, France.
authors.forename: Xavier
authors.initials: X
authors.lastname: Jeunemaitre
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