Violent suicidal behaviour in bipolar disorder is associated with nitric oxide synthase 3 gene polymorphism.
OBJECTIVE
Given the importance of nitric oxide system in oxidative stress, inflammation, neurotransmission and cerebrovascular tone regulation, we postulated its potential dysfunction in bipolar disorder (BD) and suicide. By simultaneously analysing variants of three isoforms of nitric oxide synthase (NOS) genes, we explored interindividual genetic liability to suicidal behaviour in BD.


METHODS
A total of 536 patients with BD (DSM-IV) and 160 healthy controls were genotyped for functionally relevant NOS1, NOS2 and NOS3 polymorphisms. History of suicidal behaviour and violent suicide attempt was documented for 511 patients with BD. Chi-squared test was used to perform genetic association analyses and logistic regression to test for gene-gene interactions.


RESULTS
NOS3 rs1799983 T homozygous state was associated with violent suicide attempts (26.4% vs. 10.8%, in patients and controls, P = 0.002, corrected P (Pc) = 0.004, OR: 2.96, 95% CI = 1.33-6.34), and this association was restricted to the early-onset BD subgroup (37.9% vs. 10.8%, in early-onset BD and controls, P = 0.0003, Pc = 0.0006 OR: 5.05, 95% CI: 1.95-12.45), while we found no association with BD per se and no gene-gene interactions.


CONCLUSIONS
Our results bring further evidence for the potential involvement of endothelial NOS gene variants in susceptibility to suicidal behaviour. Future exploration of this pathway on larger cohort of suicidal behaviour is warranted.
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Fondation FondaMental, Créteil, France.
J
J
Oliveira
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Fondation FondaMental, Créteil, France.
M
M
Debnath
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.|AP-HP, Pôle de Psychiatrie et d'Addictologie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil, France.
B
B
Etain
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Fondation FondaMental, Créteil, France.
M
M
Bennabi
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.|AP-HP, Pôle de Psychiatrie et d'Addictologie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil, France.
N
N
Hamdani
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.
M
M
Lajnef
Laboratoire Jean Dausset and LabEx Transplantex, Hôpital Saint Louis, Paris, France.
D
D
Bengoufa
Laboratoire Jean Dausset and LabEx Transplantex, Hôpital Saint Louis, Paris, France.
C
C
Fortier
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.
W
W
Boukouaci
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.|AP-HP, Pôle de Psychiatrie et d'Addictologie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil, France.
F
F
Bellivier
Fondation FondaMental, Créteil, France.|Service de Psychiatrie et Psychologie Clinique, CHU de Nancy, Hôpitaux de Brabois, Vandoeuvre Les Nancy, France.
J-P
JP
Kahn
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.|AP-HP, Pôle de Psychiatrie et d'Addictologie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil, France.
C
C
Henry
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Fondation FondaMental, Créteil, France.|Laboratoire Jean Dausset and LabEx Transplantex, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Sorbonne Paris-Cité, Université Paris Diderot, Paris, France.
D
D
Charron
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.
R
R
Krishnamoorthy
Fondation FondaMental, Créteil, France.|INSERM, U955, Psychopathologie et Génétique des maladies psychiatriques, Créteil, France.|Faculté de Médecine, Université Paris-Est, Créteil, France.|AP-HP, Pôle de Psychiatrie et d'Addictologie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Créteil, France.
M
M
Leboyer
INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Fondation FondaMental, Créteil, France.|Laboratoire Jean Dausset and LabEx Transplantex, Hôpital Saint Louis, Paris, France.|Sorbonne Paris-Cité, Université Paris Diderot, Paris, France.
R
http://orcid.org/0000-0003-3992-9565
R
Tamouza
D000328:Adult; D001714:Bipolar Disorder / Q000201:enzymology / Q000235:genetics* / Q000523:psychology; D005260:Female; D056726:Genetic Association Studies; D006801:Humans; D016015:Logistic Models; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D052248:Nitric Oxide Synthase Type I / Q000235:genetics; D052247:Nitric Oxide Synthase Type II / Q000235:genetics; D052250:Nitric Oxide Synthase Type III / Q000235:genetics*; D020641:Polymorphism, Single Nucleotide; D059020:Suicidal Ideation; D013406:Suicide, Attempted
C496320:NOS1 protein, human; C496319:NOS2 protein, human; C496314:NOS3 protein, human; D052248:Nitric Oxide Synthase Type I; D052247:Nitric Oxide Synthase Type II; D052250:Nitric Oxide Synthase Type III
bipolar disorder; nitric oxide synthase; polymorphism; suicidal behaviour