Tumour-derived SPARC drives vascular permeability and extravasation through endothelial VCAM1 signalling to promote metastasis.
Disruption of the endothelial barrier by tumour-derived secreted factors is a critical step in cancer cell extravasation and metastasis. Here, by comparative proteomic analysis of melanoma secretomes, we identify the matricellular protein SPARC as a novel tumour-derived vascular permeability factor. SPARC deficiency abrogates tumour-initiated permeability of lung capillaries and prevents extravasation, whereas SPARC overexpression enhances vascular leakiness, extravasation and lung metastasis. SPARC-induced paracellular permeability is dependent on the endothelial VCAM1 receptor and p38 MAPK signalling. Blocking VCAM1 impedes melanoma-induced endothelial permeability and extravasation. The clinical relevance of our findings is highlighted by high levels of SPARC detected in tumour from human pulmonary melanoma lesions. Our study establishes tumour-produced SPARC and VCAM1 as regulators of cancer extravasation, revealing a novel targetable interaction for prevention of metastasis.
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Mélanie
M
Tichet
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Virginie
V
Prod'Homme
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Nina
N
Fenouille
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nice, Hôpital Pasteur, Laboratoire Central d'Anatomo Pathologie, 06002 Nice, France.
Damien
0000000186650546
D
Ambrosetti
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Aude
A
Mallavialle
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] INSERM, U1065, Biologie et Pathologies des Mélanocytes, C3M, 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France.
Michael
M
Cerezo
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] INSERM, U1065, Biologie et Pathologies des Mélanocytes, C3M, 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France.
Mickaël
M
Ohanna
CRCM, INSERM U1068, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, UM105; CNRS UMR7258, BP 30059, 13273 Marseille, France.
Stéphane
S
Audebert
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] INSERM, U1065, Biologie et Pathologies des Mélanocytes, C3M, 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France.
Stéphane
S
Rocchi
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] CHU de Nice, Hôpital Archet 2, Service de Dermatologie, 06202 Nice, France.
Damien
D
Giacchero
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [3] CHU de Nice, Hôpital Archet 2, Service de Dermatologie, 06202 Nice, France.
Fériel
F
Boukari
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] INSERM, U1065, Biologie et Pathologies des Mélanocytes, C3M, 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France.
Maryline
M
Allegra
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] INSERM, U1091, CNRS, UMR 7277, iBV, Faculté des Sciences, Parc Valrose, 06108 Nice, France.
Jean-Claude
JC
Chambard
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] CHU de Nice, Hôpital Archet 2, Service de Dermatologie, 06202 Nice, France.
Jean-Philippe
JP
Lacour
1] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France [2] Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Nice, Hôpital Pasteur, Laboratoire Central d'Anatomo Pathologie, 06002 Nice, France.
Jean-François
JF
Michiels
CRCM, INSERM U1068, Institut Paoli-Calmettes, Aix-Marseille Université, UM105; CNRS UMR7258, BP 30059, 13273 Marseille, France.
Jean-Paul
JP
Borg
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Marcel
M
Deckert
1] INSERM, U1065, Microenvironnement, Signalisation et Cancer, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 Route de Saint-Antoine de Ginestière, BP 23194, 06204 Nice, France [2] Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, 06107 Nice, France.
Sophie
S
Tartare-Deckert
D000818:Animals; D002199:Capillary Permeability; D016022:Case-Control Studies; D045744:Cell Line, Tumor; D004730:Endothelium, Vascular / Q000378:metabolism*; D005260:Female; D061307:Human Umbilical Vein Endothelial Cells; D006801:Humans; D008175:Lung Neoplasms / Q000556:secondary; D020935:MAP Kinase Signaling System; D008545:Melanoma / Q000378:metabolism* / Q000473:pathology; D008819:Mice, Nude; D009362:Neoplasm Metastasis; D015676:Osteonectin / Q000378:metabolism*; D019899:Paracrine Communication; D019010:Vascular Cell Adhesion Molecule-1 / Q000378:metabolism*
D015676:Osteonectin; C577241:SPARC protein, human; D019010:Vascular Cell Adhesion Molecule-1