title: Allosteric modulation of metabotropic glutamate receptors by chloride ions.
abstract: Metabotropic glutamate receptors (mGluRs) play key roles in the modulation of many synapses. Chloride (Cl(-)) is known to directly bind and regulate the function of different actors of neuronal activity, and several studies have pointed to the possible modulation of mGluRs by Cl(-). Herein, we demonstrate that Cl(-) behaves as a positive allosteric modulator of mGluRs. For example, whereas glutamate potency was 3.08 ± 0.33 μM on metabotropic glutamate (mGlu) 4 receptors in high-Cl(-) buffer, signaling activity was almost abolished in low Cl(-) in cell-based assays. Cl(-) potency was 78.6 ± 3.5 mM. Cl(-) possesses a high positive cooperativity with glutamate (Hill slope ≈6 on mGlu4), meaning that small variations in [Cl(-)] lead to large variations in glutamate action. Using molecular modeling and mutagenesis, we have identified 2 well-conserved Cl(-) binding pockets in the extracellular domain of mGluRs. Moreover, modeling of activity-dependent Cl(-) variations at GABAergic synapses suggests that these variations may be compatible with a dynamic modulation of the most sensitive mGluRs present in these synapses. Taken together, these data reveal a necessary role of Cl(-) for the glutamate activation of many mGluRs. Exploiting Cl(-) binding pockets may yield to the development of innovative regulators of mGluR activity.
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Amélie S
authors.initials: AS
authors.lastname: Tora
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Xavier
authors.initials: X
authors.lastname: Rovira
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Ibrahima
authors.initials: I
authors.lastname: Dione
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Hugues-Olivier
authors.initials: HO
authors.lastname: Bertrand
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Isabelle
authors.initials: I
authors.lastname: Brabet
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Yves
authors.initials: Y
authors.lastname: De Koninck
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Nicolas
authors.initials: N
authors.lastname: Doyon
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
authors.forename: Jean-Philippe
authors.initials: JP
authors.lastname: Pin
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France francine.acher@parisdescartes.fr cyril.goudet@igf.cnrs.fr.
authors.forename: Francine
authors.initials: F
authors.lastname: Acher
authors.affiliation: *Institut de Génomique Fonctionnelle, CNRS, UMR 5203, Université de Montpellier, Montpellier, France; INSERM U1191, Montpellier, France; Centre de Recherche de l'Institut Universitaire en Santé Mentale du Québec and Université Laval, Québec, Canada; Biovia Dassault Systèmes, Orsay, France; and Laboratoire de Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, CNRS, UMR 8601, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France francine.acher@parisdescartes.fr cyril.goudet@igf.cnrs.fr.
authors.forename: Cyril
authors.initials: C
authors.lastname: Goudet
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