SDF-1/CXCR4/CXCR7 is pivotal for vascular smooth muscle cell proliferation and chronic allograft vasculopathy.
Chronic rejection remains a major obstacle in transplant medicine. Recent studies suggest a crucial role of the chemokine SDF-1 on neointima formation after injury. Here, we investigate the potential therapeutic effect of inhibiting the SDF-1/CXCR4/CXCR7 axis with an anti-SDF-1 Spiegelmer (NOX-A12) on the development of chronic allograft vasculopathy. Heterotopic heart transplants from H-2bm12 to B6 mice and aortic transplants from Balb/c to B6 were performed. Mice were treated with NOX-A12. Control animals received a nonfunctional Spiegelmer (revNOX-A12). Samples were retrieved at different time points and analysed by histology, RT-PCR and proliferation assay. Blockade of SDF-1 caused a significant decrease in neointima formation as measured by intima/media ratio (1.0 ± 0.1 vs. 1.8 ± 0.1, P < 0.001 AoTx; 0.35 ± 0.05 vs. 1.13 ± 0.27, P < 0.05 HTx). In vitro treatment of primary vascular smooth muscle cells with NOX-A12 showed a significant reduction in proliferation (0.42 ± 0.04 vs. 0.24 ± 0.03, P < 0.05). TGF-β, TNF-α and IL-6 levels were significantly reduced under SDF-1 inhibition (3.42 ± 0.37 vs. 1.67 ± 0.33, P < 0.05; 2.18 ± 0.37 vs. 1.0 ± 0.39, P < 0.05; 2.18 ± 0.26 vs. 1.6 ± 0.1, P < 0.05). SDF-1/CXCR4/CXCR7 plays a critical role in the development of chronic allograft vasculopathy (CAV). Therefore, pharmacological inhibition of SDF-1 with NOX-A12 may represent a therapeutic option to ameliorate chronic rejection changes.
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Michael N
MN
Thomas
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Aivars
A
Kalnins
Innere Medizin III: Kardiologie, Angiologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg, Rupprecht-Karls Universität, Heidelberg, Germany.
Martin
M
Andrassy
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Anne
A
Wagner
NOXXON Pharma AG, Berlin, Germany.
Sven
S
Klussmann
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Markus
M
Rentsch
Transplantationszentrum, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Antje
A
Habicht
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Sebastian
S
Pratschke
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Manfred
M
Stangl
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Alexandr V
AV
Bazhin
Transplantationszentrum, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Bruno
B
Meiser
Nephrologisches Zentrum, Medizinische Klinik und Poliklinik IV, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Michael
M
Fischereder
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Jens
J
Werner
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Markus
M
Guba
Klinik für Allgemeine-,Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Klinikum der Universität München, Ludwig-Maximilians Universität, München, Germany.
Joachim
J
Andrassy
D064591:Allografts; D000818:Animals; D001013:Aorta, Thoracic / Q000637:transplantation; D052157:Aptamers, Nucleotide / Q000494:pharmacology; D049109:Cell Proliferation / Q000187:drug effects / Q000502:physiology; D054377:Chemokine CXCL12 / Q000037:antagonists & inhibitors / Q000378:metabolism*; D016207:Cytokines / Q000235:genetics / Q000378:metabolism; D006084:Graft Rejection / Q000188:drug therapy / Q000209:etiology* / Q000473:pathology; D016027:Heart Transplantation / Q000009:adverse effects; D051379:Mice; D008807:Mice, Inbred BALB C; D008810:Mice, Inbred C57BL; D032389:Myocytes, Smooth Muscle / Q000378:metabolism* / Q000473:pathology*; D058426:Neointima / Q000473:pathology / Q000517:prevention & control; D054387:Receptors, CXCR / Q000378:metabolism*; D019718:Receptors, CXCR4 / Q000378:metabolism*; D015398:Signal Transduction / Q000187:drug effects; D014158:Transcription, Genetic / Q000187:drug effects
D052157:Aptamers, Nucleotide; C514936:CXCR4 protein, mouse; D054377:Chemokine CXCL12; C501897:Cmkor1 protein, mouse; C515256:Cxcl12 protein, mouse; D016207:Cytokines; C587878:NOX-A12; D054387:Receptors, CXCR; D019718:Receptors, CXCR4
CXCR4; SDF-1; Spiegelmer; chemokine; chronic rejection; transplant vasculopathy