High Doses of Antimetabolites Followed by High-Dose Sequential Chemoimmunotherapy and Autologous Stem-Cell Transplantation in Patients With Systemic B-Cell Lymphoma and Secondary CNS Involvement: Final Results of a Multicenter Phase II Trial.
OBJECTIVE
Treatment of secondary CNS dissemination in patients with aggressive lymphomas remains an important, unmet clinical need. Herein, we report the final results of a multicenter phase II trial addressing a new treatment for secondary CNS lymphoma based on encouraging experiences with high doses of antimetabolites in primary CNS lymphoma and with rituximab plus high-dose sequential chemoimmunotherapy (R-HDS) in relapsed aggressive lymphoma.


METHODS
HIV-negative patients with aggressive B-cell lymphoma and secondary CNS involvement at diagnosis or relapse, age 18 to 70 years, and Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 3 were enrolled and treated with high-doses of methotrexate and cytarabine, followed by R-HDS (cyclophosphamide, cytarabine, and etoposide) supported by autologous stem-cell transplantation (ASCT). Treatment included eight doses of rituximab and four doses of intrathecal liposomal cytarabine. The primary end point was 2-year event-free survival; the planned accrual was 38 patients.


RESULTS
Thirty-eight patients were enrolled; CNS disease was detected at presentation in 16 patients. Toxicity was usually hematologic and manageable, with grade 4 febrile neutropenia in 3% of delivered courses and grade 4 nonhematologic toxicity in 2% of delivered courses. Four patients died because of toxicity. Autologous stem cells were successfully collected in 24 (89%) of 27 patients (median, 10 × 10(6)/kg); 20 patients underwent ASCT. Complete response was achieved in 24 patients (complete response rate, 63%; 95% CI, 48% to 78%). At a median follow-up of 48 months, 17 patients remained relapse free, with a 2-year event-free survival rate of 50% ± 8%. At 5 years, 16 patients were alive, with a 5-year overall survival rate of 41% ± 8% for the whole series and 68% ± 11% for patients who received transplantation. Systemic (extra-CNS) and/or meningeal disease did not affect outcome.


CONCLUSIONS
The combination of high doses of antimetabolites, R-HDS, and ASCT is feasible and effective in patients age 18 to 70 years old with secondary CNS lymphoma, and we propose it as a new standard therapeutic option.
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy. ferreri.andres@hsr.it.
Andrés J M
AJ
Ferreri
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Giovanni
G
Donadoni
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Maria Giuseppina
MG
Cabras
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Caterina
C
Patti
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Michael
M
Mian
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Renato
R
Zambello
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Corrado
C
Tarella
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Massimo
M
Di Nicola
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Alfonso M
AM
D'Arco
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Gianluca
G
Doa
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
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Bruno-Ventre
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Andrea
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Assanelli
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
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Foppoli
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Giovanni
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Citterio
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
Alessandro
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Fanni
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
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Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
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Caligaris-Cappio
Andrés J.M. Ferreri, Giovanni Donadoni, Marta Bruno-Ventre, Andrea Assanelli, Marco Foppoli, Giovanni Citterio, Federico Caligaris-Cappio, and Fabio Ciceri, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico, San Raffaele Scientific Institute; Massimo Di Nicola, Istituto Nazionale dei Tumori, Milano; Maria Giuseppina Cabras and Alessandro Fanni, Hospital Businco, Cagliari; Caterina Patti and Antonino Mulè, Hospital "V. Cervello," Palermo; Michael Mian, Ospedale di Bolzano, Bolzano; Renato Zambello, Azienda Ospedaliera di Padua, University of Padua, Padua; Corrado Tarella, Azienda Ospedaliera Ordine Mauriziano-Umberto I, University of Turín, Turín; Alfonso M. D'Arco, Polo Oncologico Nocera-Pagani, Nocera Inferiore; and Gianluca Doa, Azienda Ospedaliera di Nuoro, Nuoro, Italy.
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