3-H-[1,2]Dithiole as a New Anti-Trypanosoma cruzi Chemotype: Biological and Mechanism of Action Studies.
The current pharmacological Chagas disease treatments, using Nifurtimox or Benznidazole, show limited therapeutic results and are associated with potential side effects, like mutagenicity. Using random screening we have identified new chemotypes that were able to inhibit relevant targets of the Trypanosoma cruzi. We found 3H-[1,2]dithioles with the ability to inhibit Trypanosoma cruzi triosephosphate isomerase (TcTIM). Herein, we studied the structural modifications of this chemotype to analyze the influence of volume, lipophilicity and electronic properties in the anti-T. cruzi activity. Their selectivity to parasites vs. mammalian cells was also examined. To get insights into a possible mechanism of action, the inhibition of the enzymatic activity of TcTIM and cruzipain, using the isolated enzymes, and the inhibition of membrane sterol biosynthesis and excreted metabolites, using the whole parasite, were achieved. We found that this structural framework is interesting for the generation of innovative drugs for the treatment of Chagas disease.
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. mcoutosire@gmail.com.
Marcos
M
Couto
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. caarisanchez@hotmail.com.
Carina
C
Sánchez
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. BelenDav@gmail.com.
Belén
B
Dávila
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. valeentiina.m@gmail.com.
Valentina
V
Machín
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. jvarelaubillos@gmail.com.
Javier
J
Varela
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay.
Guzmán
G
Álvarez
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. mcoutosire@gmail.com.
Mauricio
M
Cabrera
Laboratorio de Enzimología, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. lcelano@fcien.edu.uy.
Laura
L
Celano
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
Beatriz
B
Aguirre-López
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico. ncabrera@ifc.unam.mx.
Nallely
N
Cabrera
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
Marieta Tuena
MT
de Gómez-Puyou
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
Armando
A
Gómez-Puyou
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México 04510, Mexico.
Ruy
R
Pérez-Montfort
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. hcerecetto@cin.edu.uy.
Hugo
H
Cerecetto
Grupo de Química Medicinal-Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo C.P. 11400, Uruguay. mgonzalezhormaizteguy@gmail.com.
Mercedes
M
González
D000818:Animals; D002460:Cell Line; D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D004353:Drug Evaluation, Preclinical; D008264:Macrophages / Q000187:drug effects; D051379:Mice; D013261:Sterols / Q000037:antagonists & inhibitors / Q000096:biosynthesis; D014050:Toluene / Q000031:analogs & derivatives* / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology; D014344:Trypanocidal Agents / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry* / Q000494:pharmacology*; D014349:Trypanosoma cruzi / Q000187:drug effects* / Q000378:metabolism
D013261:Sterols; D014344:Trypanocidal Agents; D014050:Toluene; C004848:dithiol
1H-NMR metabolomics; 3H-1,2-dithiole; anti-T. cruzi activity; cruzipain; membrane sterol biosynthesis; triosephosphate isomerase