Germline duplication of ATG2B and GSKIP predisposes to familial myeloid malignancies.
No major predisposition gene for familial myeloproliferative neoplasms (MPN) has been identified. Here we demonstrate that the autosomal dominant transmission of a 700-kb duplication in four genetically related families predisposes to myeloid malignancies, including MPN, frequently progressing to leukemia. Using induced pluripotent stem cells and primary cells, we demonstrate that overexpression of ATG2B and GSKIP enhances hematopoietic progenitor differentiation, including of megakaryocytes, by increasing progenitor sensitivity to thrombopoietin (TPO). ATG2B and GSKIP cooperate with acquired JAK2, MPL and CALR mutations during MPN development. Thus, the germline duplication may change the fitness of cells harboring signaling pathway mutations and increases the probability of disease development.
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Joseph
J
Saliba
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département de Génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
Cécile
C
Saint-Martin
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Antonio
A
Di Stefano
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Gaëlle
G
Lenglet
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Caroline
C
Marty
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département de Génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
Boris
B
Keren
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Florence
F
Pasquier
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Véronique Della
VD
Valle
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Lise
L
Secardin
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département de Génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
Gwendoline
G
Leroy
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.|Laboratoire d'Hématologie Moléculaire et Cellulaire (Salem Abbes), Institut Pasteur de Tunis, Belvédère, Tunisia.
Emna
E
Mahfoudhi
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Sarah
S
Grosjean
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Nathalie
N
Droin
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
M'boyba
M
Diop
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Philippe
P
Dessen
Généthon, Evry, France.
Sabine
S
Charrier
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Alberta
A
Palazzo
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Jane
J
Merlevede
Service de Médecine Interne, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Fort de France, Fort de France, France.
Jean-Côme
JC
Meniane
Service de Médecine Interne, Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Fort de France, Fort de France, France.
Christine
C
Delaunay-Darivon
Laboratoire d'Hématologie, CHU Fort de France, Fort de France, France.
Pascal
P
Fuseau
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France.|Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Groupe de Recherche Clinique sur les Myéloproliférations Aiguës et Chroniques (GRC 7, MYPAC), Paris, France.
Françoise
F
Isnard
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France.
Nicole
N
Casadevall
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Eric
E
Solary
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Najet
N
Debili
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Olivier A
OA
Bernard
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.
Hana
H
Raslova
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département d'Hématologie Clinique et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France.|Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Groupe de Recherche Clinique sur les Myéloproliférations Aiguës et Chroniques (GRC 7, MYPAC), Paris, France.
Albert
A
Najman
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Consultation d'Immuno-Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Paris, France.
William
W
Vainchenker
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Département de Génétique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France.|Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Groupe de Recherche Clinique sur les Myéloproliférations Aiguës et Chroniques (GRC 7, MYPAC), Paris, France.
Christine
C
Bellanné-Chantelot
INSERM, Unité Mixte de Recherche (UMR) 1170, Villejuif, France.|Université Paris XI, UMR 1170, Gustave Roussy, Villejuif, France.|Gustave Roussy, Villejuif, France.|Laboratory of Excellence GR-Ex, Villejuif, France.
Isabelle
I
Plo
D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000368:Aged; D000071183:Autophagy-Related Proteins; D002648:Child; D002883:Chromosomes, Human, Pair 14; D005260:Female; D020440:Gene Duplication; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D005854:Germ Cells; D006801:Humans; D057026:Induced Pluripotent Stem Cells / Q000166:cytology; D007223:Infant; D015470:Leukemia, Myeloid, Acute / Q000235:genetics*; D008297:Male; D009190:Myelodysplastic Syndromes / Q000235:genetics*; D010375:Pedigree; D010641:Phenotype; D012097:Repressor Proteins / Q000235:genetics*; D033921:Vesicular Transport Proteins / Q000235:genetics*; D055815:Young Adult
C572313:ATG2B protein, human; D000071183:Autophagy-Related Proteins; C514503:GSKIP protein, human; D012097:Repressor Proteins; D033921:Vesicular Transport Proteins