ER stress induces NLRP3 inflammasome activation and hepatocyte death.
The incidence of chronic liver disease is constantly increasing, owing to the obesity epidemic. However, the causes and mechanisms of inflammation-mediated liver damage remain poorly understood. Endoplasmic reticulum (ER) stress is an initiator of cell death and inflammatory mechanisms. Although obesity induces ER stress, the interplay between hepatic ER stress, NLRP3 inflammasome activation and hepatocyte death signaling has not yet been explored during the etiology of chronic liver diseases. Steatosis is a common disorder affecting obese patients; moreover, 25% of these patients develop steatohepatitis with an inherent risk for progression to hepatocarcinoma. Increased plasma LPS levels have been detected in the serum of patients with steatohepatitis. We hypothesized that, as a consequence of increased plasma LPS, ER stress could be induced and lead to NLRP3 inflammasome activation and hepatocyte death associated with steatohepatitis progression. In livers from obese mice, administration of LPS or tunicamycin results in IRE1α and PERK activation, leading to the overexpression of CHOP. This, in turn, activates the NLRP3 inflammasome, subsequently initiating hepatocyte pyroptosis (caspase-1, -11, interleukin-1β secretion) and apoptosis (caspase-3, BH3-only proteins). In contrast, the LPS challenge is blocked by the ER stress inhibitor TUDCA, resulting in: CHOP downregulation, reduced caspase-1, caspase-11, caspase-3 activities, lowered interleukin-1β secretion and rescue from cell death. The central role of CHOP in mediating the activation of proinflammatory caspases and cell death was characterized by performing knockdown experiments in primary mouse hepatocytes. Finally, the analysis of human steatohepatitis liver biopsies showed a correlation between the upregulation of inflammasome and ER stress markers, as well as liver injury. We demonstrate here that ER stress leads to hepatic NLRP3 inflammasome pyroptotic death, thus contributing as a novel mechanism of inflammation-mediated liver injury in chronic liver diseases. Inhibition of ER-dependent inflammasome activation and cell death pathways may represent a potential therapeutic approach in chronic liver diseases.
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
C
C
Lebeaupin
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
E
E
Proics
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
C H D
CH
de Bieville
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
D
D
Rousseau
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
S
S
Bonnafous
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Biologie, Nice, France.
S
S
Patouraux
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
G
G
Adam
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
V J
VJ
Lavallard
Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS, UMR7275, Valbonne, France.
C
C
Rovere
Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS, UMR7275, Valbonne, France.
O
O
Le Thuc
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
M C
MC
Saint-Paul
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
R
R
Anty
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
A S
AS
Schneck
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
A
A
Iannelli
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
J
J
Gugenheim
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.|Centre Hospitalier Universitaire Nice, Hôpital l'Archet, Département Digestif, Nice, France.
A
A
Tran
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
P
P
Gual
INSERM, U1065, Equipe 8 « Complications hépatiques de l'obésité », Bâtiment Universitaire ARCHIMED, Nice, France.|Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine, Nice, France.
B
B
Bailly-Maitre
D000818:Animals; D002352:Carrier Proteins / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism*; D016923:Cell Death; D002908:Chronic Disease; D059865:Endoplasmic Reticulum Stress / Q000235:genetics*; D022781:Hepatocytes / Q000378:metabolism*; D006801:Humans; D058847:Inflammasomes / Q000378:metabolism*; D008070:Lipopolysaccharides / Q000378:metabolism*; D008107:Liver Diseases / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D051379:Mice; D000071199:NLR Family, Pyrin Domain-Containing 3 Protein; D009765:Obesity / Q000150:complications*; D015398:Signal Transduction
D002352:Carrier Proteins; D058847:Inflammasomes; D008070:Lipopolysaccharides; D000071199:NLR Family, Pyrin Domain-Containing 3 Protein; C492716:Nlrp3 protein, mouse