Heregulin Co-opts PR Transcriptional Action Via Stat3 Role As a Coregulator to Drive Cancer Growth.
Accumulated findings have demonstrated the presence of bidirectional interactions between progesterone receptor (PR) and the ErbB family of receptor tyrosine kinases signaling pathways in breast cancer. We previously revealed signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) as a nodal convergence point between said signaling pathways proving that Stat3 is activated by one of the ErbBs' ligands, heregulin (HRG)β1 via ErbB2 and through the co-option of PR as a signaling molecule. Here, we found that HRGβ1 induced Stat3 recruitment to the promoters of the progestin-regulated cell cycle modulators Bcl-XL and p21(CIP1) and also stimulated Stat3 binding to the mouse mammary tumor virus promoter, which carries consensus progesterone response elements. Interestingly, HRGβ1-activated Stat3 displayed differential functions on PR activity depending on the promoter bound. Indeed, Stat3 was required for PR binding in bcl-X, p21(CIP1), and c-myc promoters while exerting a PR coactivator function on the mouse mammary tumor virus promoter. Stat3 also proved to be necessary for HRGβ1-induced in vivo tumor growth. Our results endow Stat3 a novel function as a coregulator of HRGβ1-activated PR to promote breast cancer growth. These findings underscore the importance of understanding the complex interactions between PR and other regulatory factors, such as Stat3, that contribute to determine the context-dependent transcriptional actions of PR.
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Cecilia J
CJ
Proietti
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Franco
F
Izzo
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
María Celeste
MC
Díaz Flaqué
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Rosalía
R
Cordo Russo
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Leandro
L
Venturutti
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
María Florencia
MF
Mercogliano
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Mara
M
De Martino
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Viviana
V
Pineda
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Sergio
S
Muñoz
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Pablo
P
Guzmán
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Juan C
JC
Roa
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Roxana
R
Schillaci
Instituto de Biología y Medicina Experimental (C.J.P., F.I., M.C.D.F., R.C.R., L.V., M.F.M., M.D.M., R.S., P.V.E.), National Council of Scientific Research, Buenos Aires, 1428 ADN Argentina; Departamento de Anatomía Patológica (Scientific and Technological Bioresource Nucleus) (V.P., S.M., P.G., J.C.R.), Universidad de La Frontera, Temuco, 8330024 Chile; Departamento de Anatomía Patológica (J.C.R.), Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile; and Advanced Center for Chronic Diseases (J.C.R.), Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile, 8330024 Chile.
Patricia V
PV
Elizalde
D000818:Animals; D001483:Base Sequence; D001665:Binding Sites; D001943:Breast Neoplasms / Q000235:genetics* / Q000473:pathology*; D002467:Cell Nucleus / Q000187:drug effects / Q000378:metabolism; D049109:Cell Proliferation / Q000187:drug effects; D050759:Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 / Q000378:metabolism; D005260:Female; D015972:Gene Expression Regulation, Neoplastic / Q000187:drug effects; D008324:Mammary Tumor Virus, Mouse / Q000235:genetics; D008807:Mice, Inbred BALB C; D008969:Molecular Sequence Data; D020890:Neuregulin-1 / Q000494:pharmacology*; D011401:Promoter Regions, Genetic; D011485:Protein Binding / Q000187:drug effects; D018719:Erb-b2 Receptor Tyrosine Kinases / Q000378:metabolism; D011980:Receptors, Progesterone / Q000235:genetics*; D050796:STAT3 Transcription Factor / Q000378:metabolism*; D015398:Signal Transduction / Q000187:drug effects / Q000235:genetics; D015533:Transcriptional Activation / Q000187:drug effects / Q000235:genetics*; D051020:bcl-X Protein / Q000235:genetics / Q000378:metabolism
D050759:Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21; D020890:Neuregulin-1; D018719:Erb-b2 Receptor Tyrosine Kinases; D011980:Receptors, Progesterone; D050796:STAT3 Transcription Factor; D051020:bcl-X Protein; C087230:heregulin beta1; C508053:ERBB2 protein, human