A novel prohibitin-binding compound induces the mitochondrial apoptotic pathway through NOXA and BIM upregulation.
We previously described diaryl trifluorothiazoline compound 1a (hereafter referred to as fluorizoline) as a first-in-class small molecule that induces p53-independent apoptosis in a wide range of tumor cell lines. Fluorizoline directly binds to prohibitin 1 and 2 (PHBs), two proteins involved in the regulation of several cellular processes, including apoptosis. Here we demonstrate that fluorizoline-induced apoptosis is mediated by PHBs, as cells depleted of these proteins are highly resistant to fluorizoline treatment. In addition, BAX and BAK are necessary for fluorizoline-induced cytotoxic effects, thereby proving that apoptosis occurs through the intrinsic pathway. Expression analysis revealed that fluorizoline induced the upregulation of Noxa and Bim mRNA levels, which was not observed in PHB-depleted MEFs. Finally, Noxa(-/-)/Bim(-/-) MEFs and NOXA-downregulated HeLa cells were resistant to fluorizoline-induced apoptosis. All together, these findings show that fluorizoline requires PHBs to execute the mitochondrial apoptotic pathway.
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Cristina
C
Moncunill-Massaguer
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
José
J
Saura-Esteller
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Alba
A
Pérez-Perarnau
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Claudia Mariela
CM
Palmeri
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Sonia
S
Núñez-Vázquez
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Ana M
AM
Cosialls
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Diana M
DM
González-Gironès
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Helena
H
Pomares
Institute for Genetics and Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD), University of Cologne, Cologne, Germany.
Anne
A
Korwitz
Barcelona Science Park and CIBER-BBN, Networking Centre on Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine, Barcelona, Spain.
Sara
S
Preciado
Barcelona Science Park and CIBER-BBN, Networking Centre on Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine, Barcelona, Spain.|Institute for Research in Biomedicine Barcelona, Barcelona, Spain.|Department of Organic Chemistry, University of Barcelona, Barcelona, Spain.
Fernando
F
Albericio
Barcelona Science Park and CIBER-BBN, Networking Centre on Bioengineering, Biomaterials and Nanomedicine, Barcelona, Spain.|Laboratory of Organic Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Barcelona, Barcelona, Spain.
Rodolfo
R
Lavilla
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Gabriel
G
Pons
Institute for Genetics and Cologne Excellence Cluster on Cellular Stress Responses in Aging-Associated Diseases (CECAD), University of Cologne, Cologne, Germany.
Thomas
T
Langer
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Daniel
D
Iglesias-Serret
Departament de Ciències Fisiològiques II, Universitat de Barcelona-Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), L'Hospitalet de Llobregat, Catalunya, Spain.
Joan
J
Gil
D000818:Animals; D000970:Antineoplastic Agents / Q000494:pharmacology*; D017209:Apoptosis / Q000187:drug effects*; D051017:Apoptosis Regulatory Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D000072224:Bcl-2-Like Protein 11; D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D019008:Drug Resistance, Neoplasm; D005347:Fibroblasts / Q000187:drug effects* / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D019073:HT29 Cells; D006367:HeLa Cells; D006801:Humans; D019169:Jurkat Cells; D008565:Membrane Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D051379:Mice; D008928:Mitochondria / Q000187:drug effects* / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D009369:Neoplasms / Q000188:drug therapy* / Q000235:genetics / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D000091402:Prohibitins; D011518:Proto-Oncogene Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D019253:Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D017382:Reactive Oxygen Species / Q000378:metabolism; D012097:Repressor Proteins / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D015398:Signal Transduction / Q000187:drug effects; D013844:Thiazoles / Q000494:pharmacology*; D013997:Time Factors; D014162:Transfection; D014407:Tumor Cells, Cultured; D015854:Up-Regulation
D000970:Antineoplastic Agents; D051017:Apoptosis Regulatory Proteins; C000606775:BCL2L11 protein, human; D000072224:Bcl-2-Like Protein 11; C000606776:Bcl2l11 protein, mouse; D008565:Membrane Proteins; C000717328:PHB protein, human; C498702:PMAIP1 protein, human; C408009:Pmaip1 protein, mouse; D000091402:Prohibitins; D011518:Proto-Oncogene Proteins; D019253:Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2; D017382:Reactive Oxygen Species; D012097:Repressor Proteins; D013844:Thiazoles
BCL-2 family members; apoptosis; cancer; mitochondria; prohibitins