Potent and Selective Inhibitors of Trypanosoma cruzi Triosephosphate Isomerase with Concomitant Inhibition of Cruzipain: Inhibition of Parasite Growth through Multitarget Activity.
Triosephosphate isomerase (TIM) is an essential Trypanosoma cruzi enzyme and one of the few validated drug targets for Chagas disease. The known inhibitors of this enzyme behave poorly or have low activity in the parasite. In this work, we used symmetrical diarylideneketones derived from structures with trypanosomicidal activity. We obtained an enzymatic inhibitor with an IC50 value of 86 nm without inhibition effects on the mammalian enzyme. These molecules also affected cruzipain, another essential proteolytic enzyme of the parasite. This dual activity is important to avoid resistance problems. The compounds were studied in vitro against the epimastigote form of the parasite, and nonspecific toxicity to mammalian cells was also evaluated. As a proof of concept, three of the best derivatives were also assayed in vivo. Some of these derivatives showed higher in vitro trypanosomicidal activity than the reference drugs and were effective in protecting infected mice. In addition, these molecules could be obtained by a simple and economic green synthetic route, which is an important feature in the research and development of future drugs for neglected diseases.
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Elena
E
Aguilera
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Javier
J
Varela
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Estefanía
E
Birriel
Departamento de Medicina Tropical, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Asunción, Asunción, 2511, Paraguay.
Elva
E
Serna
Departamento de Medicina Tropical, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Asunción, Asunción, 2511, Paraguay.
Susana
S
Torres
Departamento de Medicina Tropical, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Asunción, Asunción, 2511, Paraguay.
Gloria
G
Yaluff
Departamento de Medicina Tropical, Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud, Universidad Nacional de Asunción, Asunción, 2511, Paraguay.
Ninfa Vera
NV
de Bilbao
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Beatriz
B
Aguirre-López
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Nallely
N
Cabrera
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Selma
S
Díaz Mazariegos
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Marieta Tuena
MT
de Gómez-Puyou
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Armando
A
Gómez-Puyou
Departamento de Bioquímica y Biología Estructural, Instituto de Fisiología Celular, Universidad Nacional Autónoma de México, México DF, 04510, México.
Ruy
R
Pérez-Montfort
Laboratorio de Química Teórica y Computacional, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Lucia
L
Minini
Laboratorio de Química Teórica y Computacional, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Alicia
A
Merlino
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.|Área de Radiofarmacia, Centro de Investigaciones Nucleares, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Hugo
H
Cerecetto
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay.
Mercedes
M
González
Grupo de Química Medicinal, Facultad de Ciencias, Universidad de la República, Iguá 4225, Montevideo, 11600, Uruguay. guzmanalvarezlqo@gmail.com.|Laboratorio de Moléculas Bioactivas, Centro Universitario Regional Litoral Norte, Universidad de la República, Rute 3 km 363, Paysandú, 60000, Uruguay. guzmanalvarezlqo@gmail.com.
Guzmán
0000-0001-8385-6100
G
Alvarez
D000818:Animals; D000981:Antiprotozoal Agents / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology* / Q000627:therapeutic use; D001665:Binding Sites; D014355:Chagas Disease / Q000188:drug therapy; D003546:Cysteine Endopeptidases / Q000737:chemistry / Q000378:metabolism*; D004195:Disease Models, Animal; D004791:Enzyme Inhibitors / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology* / Q000627:therapeutic use; D007659:Ketones / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology / Q000627:therapeutic use; D051379:Mice; D062105:Molecular Docking Simulation; D017434:Protein Structure, Tertiary; D015800:Protozoan Proteins / Q000037:antagonists & inhibitors* / Q000378:metabolism; D013329:Structure-Activity Relationship; D014305:Triose-Phosphate Isomerase / Q000037:antagonists & inhibitors* / Q000378:metabolism; D014349:Trypanosoma cruzi / Q000187:drug effects* / Q000254:growth & development
D000981:Antiprotozoal Agents; D004791:Enzyme Inhibitors; D007659:Ketones; D015800:Protozoan Proteins; D003546:Cysteine Endopeptidases; C063214:cruzipain; D014305:Triose-Phosphate Isomerase
Chagas disease; Trypanosoma cruzi; cruzipain; enzyme inhibitors; multitarget drugs; triosephosphate isomerase