Discovery of 1,1'-Biphenyl-4-sulfonamides as a New Class of Potent and Selective Carbonic Anhydrase XIV Inhibitors.
New 1,1'-biphenylsulfonamides were synthesized and evaluated as inhibitors of the ubiquitous human carbonic anhydrase isoforms I, II, IX, XII, and XIV using acetazolamide (AAZ) as reference compound. The sulfonamides 1-21 inhibited all the isoforms, with Ki values in the nanomolar range of concentration, and were superior to AAZ against all of them. X-ray crystallography and molecular modeling studies on the adducts that compound 20, the most potent hCA XIV inhibitor of the series (Ki = 0.26 nM), formed with the five hCAs, provided insight into the molecular determinants responsible for the high affinity of this molecule toward the target enzymes. The results pave the way to the development of 1.1'-biphenylsulfonamides as a new class of highy potent hCA XIV inhibitors.
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Giuseppe
G
La Regina
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Antonio
A
Coluccia
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Valeria
V
Famiglini
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Sveva
S
Pelliccia
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Ludovica
L
Monti
Dipartimento Neurofarba, Sezione di Scienze Farmaceutiche e Nutraceutiche, Università di Firenze , Via Ugo Schiff 6, I-50019 Sesto Fiorentino, Firenze, Italy.
Daniela
D
Vullo
Dipartimento di Farmacia, Università di Pisa , Via Bonanno Pisano 6, I-56126 Pisa, Italy.
Elisa
E
Nuti
Istituto di Biostrutture e Bioimmmagini, Consiglio Nazionale delle Ricerche , Via Mezzocannone 16, I-80134 Napoli, Italy.
Vincenzo
V
Alterio
Istituto di Biostrutture e Bioimmmagini, Consiglio Nazionale delle Ricerche , Via Mezzocannone 16, I-80134 Napoli, Italy.
Giuseppina
G
De Simone
Istituto di Biostrutture e Bioimmmagini, Consiglio Nazionale delle Ricerche , Via Mezzocannone 16, I-80134 Napoli, Italy.
Simona Maria
SM
Monti
School of Medicine, University of Tampere and Tampere University Hospital , 33014 Tampere, Finland.
Peiwen
P
Pan
School of Medicine, University of Tampere and Tampere University Hospital , 33014 Tampere, Finland.
Seppo
S
Parkkila
Dipartimento Neurofarba, Sezione di Scienze Farmaceutiche e Nutraceutiche, Università di Firenze , Via Ugo Schiff 6, I-50019 Sesto Fiorentino, Firenze, Italy.
Claudiu T
CT
Supuran
Dipartimento di Farmacia, Università di Pisa , Via Bonanno Pisano 6, I-56126 Pisa, Italy.
Armando
A
Rossello
Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti, Dipartimento di Chimica e Tecnologie del Farmaco, Sapienza Università di Roma , Piazzale Aldo Moro 5, I-00185 Roma, Italy.
Romano
R
Silvestri
D001713:Biphenyl Compounds / Q000737:chemistry* / Q000494:pharmacology*; D002257:Carbonic Anhydrase Inhibitors / Q000737:chemistry* / Q000494:pharmacology*; D002256:Carbonic Anhydrases / Q000378:metabolism*; D018360:Crystallography, X-Ray; D006801:Humans; D008958:Models, Molecular; D013329:Structure-Activity Relationship; D013449:Sulfonamides / Q000737:chemistry* / Q000494:pharmacology*
D001713:Biphenyl Compounds; D002257:Carbonic Anhydrase Inhibitors; D002256:Carbonic Anhydrases; D013449:Sulfonamides; C010574:biphenyl; C466621:carbonic anhydrase XIV