Heterozygous deletion of the LRFN2 gene is associated with working memory deficits.
Learning disabilities (LDs) are a clinically and genetically heterogeneous group of diseases. Array-CGH and high-throughput sequencing have dramatically expanded the number of genes implicated in isolated intellectual disabilities and LDs, highlighting the implication of neuron-specific post-mitotic transcription factors and synaptic proteins as candidate genes. We report a unique family diagnosed with autosomal dominant learning disability and a 6p21 microdeletion segregating in three patients. The 870 kb microdeletion encompassed the brain-expressed gene LRFN2, which encodes for a synaptic cell adhesion molecule. Neuropsychological assessment identified selective working memory deficits, with borderline intellectual functioning. Further investigations identified a defect in executive function, and auditory-verbal processes. These data were consistent with brain MRI and FDG-PET functional brain imaging, which, when compared with controls, revealed abnormal brain volume and hypometabolism of gray matter structures implicated in working memory. We performed electron microscopy immunogold labeling demonstrating the localization of LRFN2 at synapses of cerebellar and hippocampal rat neurons, often associated with the NR1 subunit of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs). Altogether, the combined approaches imply a role for LRFN2 in LD, specifically for working memory processes and executive function. In conclusion, the identification of familial cases of clinically homogeneous endophenotypes of LD might help in both the management of patients and genetic counseling for families.
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.|Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Julien
0000-0001-9271-3961
J
Thevenon
LEAD-CNRS UMR 5022, Laboratoire d'Etude de l'Apprentissage et du Développement-University of Bourgogne, Dijon, France.
Céline
C
Souchay
Laboratory of Neurochemistry, NIDCD/National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
Gail K
GK
Seabold
Nuclear Medicine Department, CGFL, Dijon, France.
Inna
I
Dygai-Cochet
Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Cytogénétique, Plateau Technique de Biologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
Patrick
P
Callier
Service de Pédiatrie, CH Wiliam Morey, Chalon sur Saône, France.
Sébastien
S
Gay
LEAD-CNRS UMR 5022, Laboratoire d'Etude de l'Apprentissage et du Développement-University of Bourgogne, Dijon, France.
Lucie
L
Corbin
Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Laurence
L
Duplomb
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.|Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.
Alice
A
Masurel-Paulet
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.
Salima
S
El Chehadeh
Service de Pédiatrie, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.
Magali
M
Avila
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.
Delphine
D
Minot
Department of Nuclear Medecine, AP-HM Hopital La Timone, Marseille, France.
Eric
E
Guedj
Centre de Référence des Troubles du Langage et des Apprentissages, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
Sophie
S
Chancenotte
Centre de Référence des Troubles du Langage et des Apprentissages, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
Marlène
M
Bonnet
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.|Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Daphne
D
Lehalle
Advanced Imaging Core, NIDCD/National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
Ya-Xian
YX
Wang
Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Paul
P
Kuentz
Service de Pédiatrie, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.
Frédéric
F
Huet
Laboratoire de Cytogénétique, Plateau Technique de Biologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
Anne-Laure
AL
Mosca-Boidron
Laboratoire de Cytogénétique, Plateau Technique de Biologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
Nathalie
N
Marle
Advanced Imaging Core, NIDCD/National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
Ronald S
RS
Petralia
Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs, Hôpital d'Enfants, Dijon, France.|Equipe GAD, EA 4271 et FHU TRANSLAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
D000328:Adult; D000818:Animals; D001921:Brain / Q000000981:diagnostic imaging; D002478:Cells, Cultured; D002648:Child; D005260:Female; D019788:Fluorodeoxyglucose F18; D017353:Gene Deletion; D006579:Heterozygote; D006801:Humans; D007859:Learning Disabilities / Q000150:complications / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics*; D008279:Magnetic Resonance Imaging; D008297:Male; D008562:Membrane Glycoproteins; D008565:Membrane Proteins / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D008569:Memory Disorders / Q000150:complications / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics*; D008570:Memory, Short-Term; D009419:Nerve Tissue Proteins; D010375:Pedigree; D049268:Positron-Emission Tomography; D019275:Radiopharmaceuticals; D051381:Rats; D017207:Rats, Sprague-Dawley; D016194:Receptors, N-Methyl-D-Aspartate / Q000378:metabolism; D013569:Synapses / Q000378:metabolism / Q000648:ultrastructure
C000621463:LRFN2 protein, human; D008562:Membrane Glycoproteins; D008565:Membrane Proteins; D009419:Nerve Tissue Proteins; D019275:Radiopharmaceuticals; D016194:Receptors, N-Methyl-D-Aspartate; D019788:Fluorodeoxyglucose F18