From Whole Gene Deletion to Point Mutations of EP300-Positive Rubinstein-Taybi Patients: New Insights into the Mutational Spectrum and Peculiar Clinical Hallmarks.
Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare congenital neurodevelopmental disorder characterized by growth deficiency, skeletal abnormalities, dysmorphic features, and intellectual disability. Causative mutations in CREBBP and EP300 genes have been identified in ∼55% and ∼8% of affected individuals. To date, only 28 EP300 alterations in 29 RSTS clinically described patients have been reported. EP300 analysis of 22 CREBBP-negative RSTS patients from our cohort led us to identify six novel mutations: a 376-kb deletion depleting EP300 gene; an exons 17-19 deletion (c.(3141+1_3142-1)_(3590+1_3591-1)del/p.(Ile1047Serfs*30)); two stop mutations, (c.3829A>T/p.(Lys1277*) and c.4585C>T/p.(Arg1529*)); a splicing mutation (c.1878-12A>G/p.(Ala627Glnfs*11)), and a duplication (c.4640dupA/p.(Asn1547Lysfs*3)). All EP300-mutated individuals show a mild RSTS phenotype and peculiar findings including maternal gestosis, skin manifestation, especially nevi or keloids, back malformations, and a behavior predisposing to anxiety. Furthermore, the patient carrying the complete EP300 deletion does not show a markedly severe clinical picture, even if a more composite phenotype was noticed. By characterizing six novel EP300-mutated patients, this study provides further insights into the EP300-specific clinical presentation and expands the mutational repertoire including the first case of a whole gene deletion. These new data will enhance EP300-mutated cases identification highlighting distinctive features and will improve the clinical practice allowing a better genotype-phenotype correlation.
Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.
Gloria
G
Negri
Laboratorio di Genetica Medica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Policlinico Ospedaliero Universitario S. Orsola-Malpighi, Bologna, Italia.
Pamela
P
Magini
Unità di Pediatria ad alta Intensità di Cura, Fondazione IRCCS Ca' Granda, Milano, Italia.
Donatella
D
Milani
Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.
Patrizia
P
Colapietro
Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.
Daniela
D
Rusconi
UO di Endocrinologia Pediatrica e Malattie Rare, Dipartimento di Pediatria, Ospedale Universitario S. Orsola Malpighi, Università degli Studi di Bologna, Bologna, Italia.
Emanuela
E
Scarano
Clinica di Genetica Medica, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia.
Maria Teresa
MT
Bonati
UOC Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Bianchi-Melacrino-Morelli, Reggio Calabria, Italia.
Manuela
M
Priolo
Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Centro di Ricerche e Tecnologie Biomediche, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia.
Milena
M
Crippa
UO di Endocrinologia Pediatrica e Malattie Rare, Dipartimento di Pediatria, Ospedale Universitario S. Orsola Malpighi, Università degli Studi di Bologna, Bologna, Italia.
Laura
L
Mazzanti
Laboratorio di Genetica Medica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Policlinico Ospedaliero Universitario S. Orsola-Malpighi, Bologna, Italia.
Anita
A
Wischmeijer
UO di Endocrinologia Pediatrica e Malattie Rare, Dipartimento di Pediatria, Ospedale Universitario S. Orsola Malpighi, Università degli Studi di Bologna, Bologna, Italia.
Federica
F
Tamburrino
Laboratorio di Genetica Medica, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Policlinico Ospedaliero Universitario S. Orsola-Malpighi, Bologna, Italia.
Tommaso
T
Pippucci
Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Centro di Ricerche e Tecnologie Biomediche, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia.|Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.
Palma
P
Finelli
Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.|Laboratorio di Citogenetica e Genetica Molecolare, Centro di Ricerche e Tecnologie Biomediche, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Milano, Italia.
Lidia
L
Larizza
Genetica Medica, Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Milano, Milano, Italia.
Cristina
C
Gervasini
D000293:Adolescent; D050882:CREB-Binding Protein / Q000235:genetics; D002648:Child; D050881:E1A-Associated p300 Protein / Q000235:genetics*; D005260:Female; D015870:Gene Expression; D056726:Genetic Association Studies; D014644:Genetic Variation; D015894:Genome, Human; D006801:Humans; D017404:In Situ Hybridization, Fluorescence; D008297:Male; D009154:Mutation; D010641:Phenotype; D012415:Rubinstein-Taybi Syndrome / Q000235:genetics* / Q000473:pathology; D017422:Sequence Analysis, DNA; D055815:Young Adult
D050882:CREB-Binding Protein; C494363:CREBBP protein, human; D050881:E1A-Associated p300 Protein; C494360:EP300 protein, human
EP300; RSTS; Rubinstein-Taybi syndrome; deletion; genotype-phenotype correlation