title: Occupational exposure to organic solvents: a risk factor for pulmonary veno-occlusive disease.
abstract: Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) is a rare form of pulmonary hypertension characterised by predominant remodelling of pulmonary venules. Bi-allelic mutations in the eukaryotic translation initiation factor 2α kinase 4 (EIF2AK4) gene were recently described as the major cause of heritable PVOD, but risk factors associated with PVOD remain poorly understood. Occupational exposures have been proposed as a potential risk factor for PVOD, but epidemiological studies are lacking.A case-control study was conducted in consecutive PVOD (cases, n=33) and pulmonary arterial hypertension patients (controls, n=65). Occupational exposure was evaluated via questionnaire interview with blinded assessments using an expert consensus approach and a job exposure matrix (JEM).Using the expert consensus approach, PVOD was significantly associated with occupational exposure to organic solvents (adjusted OR 12.8, 95% CI 2.7-60.8), with trichloroethylene being the main agent implicated (adjusted OR 8.2, 95% CI 1.4-49.4). JEM analysis independently confirmed the association between PVOD and trichloroethylene exposure. Absence of significant trichloroethylene exposure was associated with a younger age of disease (54.8±21.4 years, p=0.037) and a high prevalence of harbouring bi-allelic EIF2AK4 mutations (41.7% versus 0%, p=0.015).Occupational exposure to organic solvents may represent a novel risk factor for PVOD. Genetic background and environmental exposure appear to influence the phenotypic expression of the disease.
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France Both authors contributed equally to this work david.montani@bct.aphp.fr.
authors.forename: David
authors.initials: D
authors.lastname: Montani
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France Both authors contributed equally to this work.
authors.forename: Edmund M
authors.initials: EM
authors.lastname: Lau
authors.affiliation: AP-HP UVSQ, Occupational Health Unit/Population-Based Epidemiological Cohorts Unit, UMS 011-UMR 1168, University Hospital of Poincaré, Garches, France.
authors.forename: Alexis
authors.initials: A
authors.lastname: Descatha
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Xavier
authors.initials: X
authors.lastname: Jaïs
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Laurent
authors.initials: L
authors.lastname: Savale
authors.affiliation: CHI Créteil, Service de Pneumologie et Pathologie professionnelle, Creteil, France.
authors.forename: Pascal
authors.initials: P
authors.lastname: Andujar
authors.affiliation: Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, EA 4064, Laboratoire Santé Publique et Environnement, Occupational Diseases Dept, University Hospital of Centre of Paris COCHIN, AP-HP, Paris, France.
authors.forename: Lynda
authors.initials: L
authors.lastname: Bensefa-Colas
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Barbara
authors.initials: B
authors.lastname: Girerd
authors.affiliation: Hôpital Abderrahmène Mami des Maladies Thoraciques, Paviilon I, Tunis, Tunisia.
authors.forename: Inès
authors.initials: I
authors.lastname: Zendah
authors.affiliation: Service de Chirurgie Thoracique et Vasculaire, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Jerome
authors.initials: J
authors.lastname: Le Pavec
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Andrei
authors.initials: A
authors.lastname: Seferian
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Frédéric
authors.initials: F
authors.lastname: Perros
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France Service d'Anatomie Pathologique, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Peter
authors.initials: P
authors.lastname: Dorfmüller
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France Service de Chirurgie Thoracique et Vasculaire, Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Elie
authors.initials: E
authors.lastname: Fadel
authors.affiliation: UMR_S956, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, INSERM, Laboratoire d'Oncogénétique et Angiogénétique Moléculaire, Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière, Paris, France.
authors.forename: Florent
authors.initials: F
authors.lastname: Soubrier
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Oliver
authors.initials: O
authors.lastname: Sitbon
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Gérald
authors.initials: G
authors.lastname: Simonneau
authors.affiliation: Université Paris-Sud, Faculté de Médecine, Le Kremlin Bicêtre, France AP-HP, Centre de Référence de l'Hypertension Pulmonaire Sévère, Département Hospitalo-Universitaire (DHU) Thorax Innovation (TORINO), Service de Pneumologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin Bicêtre, France UMR_S999, Université Paris-Sud, INSERM, Laboratoire d'Excellence (LabEx) en Recherche sur le Médicament et l'Innovation Thérapeutique (LERMIT), Centre Chirurgical Marie Lannelongue, Le Plessis Robinson, France.
authors.forename: Marc
authors.identifier: http://orcid.org/0000-0003-0703-2892
authors.initials: M
authors.lastname: Humbert
mesh_terms: D000328:Adult; D017668:Age of Onset; D000368:Aged; D000369:Aged, 80 and over; D052006:Bone Morphogenetic Protein Receptors, Type II / Q000235:genetics; D016022:Case-Control Studies; D005260:Female; D059647:Gene-Environment Interaction; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D006801:Humans; D006976:Hypertension, Pulmonary / Q000453:epidemiology / Q000235:genetics; D016015:Logistic Models; D008168:Lung / Q000473:pathology; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D015999:Multivariate Analysis; D016273:Occupational Exposure / Q000706:statistics & numerical data*; D017346:Protein Serine-Threonine Kinases / Q000235:genetics*; D011668:Pulmonary Veno-Occlusive Disease / Q000453:epidemiology* / Q000235:genetics / Q000473:pathology; D012307:Risk Factors; D012997:Solvents; D011795:Surveys and Questionnaires; D014241:Trichloroethylene; D055815:Young Adult
chemical_list: D012997:Solvents; D014241:Trichloroethylene; C529271:EIF2AK4 protein, human; D017346:Protein Serine-Threonine Kinases; C498218:BMPR2 protein, human; D052006:Bone Morphogenetic Protein Receptors, Type II