title: 2-Amino-thiophene derivatives present antileishmanial activity mediated by apoptosis and immunomodulation in vitro.
abstract: This study evaluated the effects of 2-amino-thiophene derivatives on the promastigote and amastigote forms of Leishmania (Leishmania) amazonensis and their possible mechanisms of action. Initially, we evaluated the antileishmanial activity of ten 2-amino-thiophene derivatives on promastigote and axenic amastigote forms of Leishmania amazonensis and their cytotoxicity against murine macrophages and human red blood cells. Three promising compounds were selected for studies of the cell death process using flow cytometry analysis and a DNA fragmentation assay. The effects of the compounds were assessed on intramacrophagic amastigotes, and the modulation of cytokine and NO production was investigated. All thiophene derivatives showed antileishmanial activity against promastigotes and axenic amastigotes with less toxicity for murine macrophages and human red blood cells. The best values were obtained for compounds containing a lateral indole ring. Docking studies suggested that these compounds played an important role in inhibiting trypanothione reductase (TryR) activity. The selected compounds SB-200, SB-44, and SB-83 induced apoptosis in promastigotes involving phosphatidylserine externalization and DNA fragmentation in a pattern similar to that observed for the positive control. Additionally, SB-200, SB-44, and SB-83 significantly reduced the infection index of macrophages by the parasites; for compounds SB-200 and SB-83 this reduction was associated with increased TNF-α, IL-12, and NO levels. This study demonstrated the effective and selective action of 2-amino-thiophene derivatives against L. amazonensis, resulting in apoptosis-like cell death and immunomodulation in vitro. The results suggest that they are promising compounds for the development of new leishmanicidal drugs.
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Klinger Antonio da Franca
authors.initials: KA
authors.lastname: Rodrigues
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Cínthia Nóbrega de Sousa
authors.initials: CN
authors.lastname: Dias
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Patrícia Lima do Nascimento
authors.initials: PL
authors.lastname: Néris
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Juliana da Câmara
authors.initials: Jda C
authors.lastname: Rocha
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Marcus Tullius
authors.initials: MT
authors.lastname: Scotti
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Luciana
authors.initials: L
authors.lastname: Scotti
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Sandra Rodrigues
authors.initials: SR
authors.lastname: Mascarenhas
authors.affiliation: Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Robson Cavalcante
authors.initials: RC
authors.lastname: Veras
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Isac Almeida
authors.initials: IA
authors.lastname: de Medeiros
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Biologia Celular e Molecular, Centro de Biotecnologia, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Tatjana de Souza Lima
authors.initials: Tde S
authors.lastname: Keesen
authors.affiliation: Departamento de Antibióticos, Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos, Universidade Federal de Pernambuco, 50670-901, Recife, PE, Brazil.
authors.forename: Tiago Bento
authors.initials: TB
authors.lastname: de Oliveira
authors.affiliation: Departamento de Antibióticos, Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos, Universidade Federal de Pernambuco, 50670-901, Recife, PE, Brazil.
authors.forename: Maria do Carmo Alves
authors.initials: Mdo C
authors.lastname: de Lima
authors.affiliation: Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, 57072-970, Maceió, AL, Brazil.
authors.forename: Tatiane Luciano
authors.initials: TL
authors.lastname: Balliano
authors.affiliation: Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas, 57072-970, Maceió, AL, Brazil.
authors.forename: Thiago Mendonça
authors.initials: TM
authors.lastname: de Aquino
authors.affiliation: Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual da Paraíba, 58058-420, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Ricardo Olímpio
authors.initials: RO
authors.lastname: de Moura
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Laboratório de Síntese e Vetorização de Moléculas, Departamento de Ciências Biológicas, Universidade Estadual da Paraíba, 58058-420, João Pessoa, PB, Brazil.
authors.forename: Francisco Jaime Bezerra
authors.initials: FJ
authors.lastname: Mendonça Junior
authors.affiliation: Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, 58051-970, João Pessoa, PB, Brazil; Departamento de Biologia Molecular, Centro de Ciências Exatas e da Natureza, Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa, Paraíba CEP, 58059-900, Brazil. Electronic address: mrosajp@gmail.com.
authors.forename: Márcia Rosa
authors.initials: MR
authors.lastname: de Oliveira
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