title: JAG1 Loss-Of-Function Variations as a Novel Predisposing Event in the Pathogenesis of Congenital Thyroid Defects.
abstract: BACKGROUND
  The pathogenesis of congenital hypothyroidism (CH) is still largely unexplained. We previously reported that perturbations of the Notch pathway and knockdown of the ligand jagged1 cause a hypothyroid phenotype in the zebrafish. Heterozygous JAG1 variants are known to account for Alagille syndrome type 1 (ALGS1), a rare multisystemic developmental disorder characterized by variable expressivity and penetrance.
  
  
  OBJECTIVE
  Verify the involvement of JAG1 variants in the pathogenesis of congenital thyroid defects and the frequency of unexplained hypothyroidism in a series of ALGS1 patients.
  
  
  METHODS
  A total of 21 young ALGS1 and 100 CH unrelated patients were recruited in academic and public hospitals. The JAG1 variants were studied in vitro and in the zebrafish.
  
  
  RESULTS
  We report a previously unknown nonautoimmune hypothyroidism in 6/21 ALGS1 patients, 2 of them with thyroid hypoplasia. We found 2 JAG1 variants in the heterozygous state in 4/100 CH cases (3 with thyroid dysgenesis, 2 with cardiac malformations). Five out 7 JAG1 variants are new. Different bioassays demonstrate that the identified variants exhibit a variable loss of function. In zebrafish, the knock-down of jag1a/b expression causes a primary thyroid defect, and rescue experiments of the hypothyroid phenotype with wild-type or variant JAG1 transcripts support a role for JAG1 variations in the pathogenesis of the hypothyroid phenotype seen in CH and ALGS1 patients.
  
  
  CONCLUSIONS
  clinical and experimental data indicate that ALGS1 patients have an increased risk of nonautoimmune hypothyroidism, and that variations in JAG1 gene can contribute to the pathogenesis of variable congenital thyroid defects, including CH.
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Tiziana
authors.initials: T
authors.lastname: de Filippis
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Federica
authors.initials: F
authors.lastname: Marelli
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Gabriella
authors.initials: G
authors.lastname: Nebbia
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Patrizia
authors.initials: P
authors.lastname: Porazzi
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Sabrina
authors.initials: S
authors.lastname: Corbetta
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Laura
authors.initials: L
authors.lastname: Fugazzola
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Roberto
authors.initials: R
authors.lastname: Gastaldi
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Maria Cristina
authors.initials: MC
authors.lastname: Vigone
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Roberta
authors.initials: R
authors.lastname: Biffanti
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Daniela
authors.initials: D
authors.lastname: Frizziero
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Luana
authors.initials: L
authors.lastname: Mandarà
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Paolo
authors.initials: P
authors.lastname: Prontera
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Mariacarolina
authors.initials: M
authors.lastname: Salerno
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Mohamad
authors.initials: M
authors.lastname: Maghnie
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Natascia
authors.initials: N
authors.lastname: Tiso
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Giorgio
authors.initials: G
authors.lastname: Radetti
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Giovanna
authors.initials: G
authors.lastname: Weber
authors.affiliation: Laboratorio di Ricerche Endocrino-Metaboliche (T.d.F., F.M., P.Po., L.P.), Istituto di Ricevero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) Istituto Auxologico Italiano, 20149 Milano, Italy; Clinica Pediatrica De Marchi (G.N.) and Unità di Endocrinologia (L.F.), Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Dipartimento di Fisiopatologia Medica e Chirurgica e dei Trapianti (L.F.), Università degli Studi di Milano; and Dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità (L.P.), Università di Milano, 20122 Milano, Italy; Unità di Endocrinologia (S.C.), IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Biomediche per la Salute (S.C.), Università degli Studi di Milano, IRCCS Policlinico San Donato, 20097 San Donato Milanese, Milano, Italy; Dipartimento di Pediatria (R.G., M.M.), IRCCS Giannina Gaslini, Università di Genova, 16148 Genova, Italy; Dipartimento di Pediatria (M.C.V., G.E.), IRCCS Istituto San Raffaele, Università Vita-Salute San Raffaele, 20132 Milano, Italy; Dipartimento di Scienze Cardiache, Vascolari e Toraciche (R.B.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Clinica ed Epidemiologica (D.F.), Università degli Studi-Azienda Ospedaliera di Padova, 35128 Padova, Italy; Unità di Genetica Medica (L.M.), Ospedale Maria Paternò Arezzo, 97100 Ragusa, Italy; Centro di Riferimento Regionale di Genetica Medica (P.Pr.), Azienda Ospedaliera-Universitaria di Perugia, 06156 Perugia, Italy; Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali (M.S.), Università degli Studi Federico II, 80131 Napoli, Italy; Dipartimento di Biologia (N.T.), Università di Padova, 35128 Padova, Italy; and Divisione Pediatrica (G.R.), Ospedale Regionale di Bolzano, 39100 Bolzano, Italy.
authors.forename: Luca
authors.initials: L
authors.lastname: Persani
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