title: Diagnostic odyssey in severe neurodevelopmental disorders: toward clinical whole-exome sequencing as a first-line diagnostic test.
abstract: The current standard of care for diagnosis of severe intellectual disability (ID) and epileptic encephalopathy (EE) results in a diagnostic yield of ∼50%. Affected individuals nonetheless undergo multiple clinical evaluations and low-yield laboratory tests often referred to as a 'diagnostic odyssey'. This study was aimed at assessing the utility of clinical whole-exome sequencing (WES) in individuals with undiagnosed and severe forms of ID and EE, and the feasibility of its implementation in routine practice by a small regional genetic center. We performed WES in a cohort of 43 unrelated individuals with undiagnosed ID and/or EE. All individuals had undergone multiple clinical evaluations and diagnostic tests over the years, with no definitive diagnosis. Sequencing data analysis and interpretation were carried out at the local molecular genetics laboratory. The diagnostic rate of WES reached 32.5% (14 out of 43 individuals). Genetic diagnosis had a direct impact on clinical management in four families, including a prenatal diagnostic test in one family. Our data emphasize the clinical utility and feasibility of WES in individuals with undiagnosed forms of ID and EE and highlight the necessity of close collaborations between ordering physicians, molecular geneticists, bioinformaticians and researchers for accurate data interpretation.
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: J
authors.identifier: 0000-0001-9271-3961
authors.initials: J
authors.lastname: Thevenon
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: Y
authors.initials: Y
authors.lastname: Duffourd
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: A
authors.initials: A
authors.lastname: Masurel-Paulet
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: M
authors.initials: M
authors.lastname: Lefebvre
authors.affiliation: Service de Médecine Infantile 1, Centre de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme, Centre Hospitalier Universitaire Brabois-Enfants, Vandœuvre-lès-Nancy, France.
authors.forename: F
authors.initials: F
authors.lastname: Feillet
authors.affiliation: Centre de génétique, Hôpital de Hautepierre, CHRU de Strasbourg, Strasbourg, France.
authors.forename: S
authors.initials: S
authors.lastname: El Chehadeh-Djebbar
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: J
authors.initials: J
authors.lastname: St-Onge
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: A
authors.initials: A
authors.lastname: Steinmetz
authors.affiliation: Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: F
authors.initials: F
authors.lastname: Huet
authors.affiliation: Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: M
authors.initials: M
authors.lastname: Chouchane
authors.affiliation: Service de Pédiatrie 1, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: V
authors.initials: V
authors.lastname: Darmency-Stamboul
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Génétique Chromosomique et Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: P
authors.initials: P
authors.lastname: Callier
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: C
authors.initials: C
authors.lastname: Thauvin-Robinet
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: L
authors.initials: L
authors.lastname: Faivre
authors.affiliation: Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Génétique Chromosomique et Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
authors.forename: J B
authors.initials: JB
authors.lastname: Rivière
mesh_terms: D000293:Adolescent; D000328:Adult; D002648:Child; D002675:Child, Preschool; D015331:Cohort Studies; D003955:Diagnostic Tests, Routine / Q000379:methods / Q000639:trends; D004827:Epilepsy / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics; D059472:Exome / Q000235:genetics*; D005260:Female; D020022:Genetic Predisposition to Disease / Q000235:genetics; D005820:Genetic Testing / Q000379:methods*; D059014:High-Throughput Nucleotide Sequencing / Q000379:methods*; D006801:Humans; D008607:Intellectual Disability / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics; D008297:Male; D065886:Neurodevelopmental Disorders / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics*; D020641:Polymorphism, Single Nucleotide; D015203:Reproducibility of Results; D012680:Sensitivity and Specificity; D055815:Young Adult
keywords: clinical and genetic heterogeneity; clinical whole-exome sequencing; epileptic encephalopathy; severe intellectual disability; ultra-rare disorders