title: ECL1i, d(LGTFLKC), a novel, small peptide that specifically inhibits CCL2-dependent migration.
abstract: CC chemokine receptor type 2 (CCR2) is a key molecule in inflammatory diseases and is an obvious drug target for the treatment of inflammation. A number of nonpeptidic, competitive CCR2 antagonists have been developed, but none has yet been approved for clinical use. Our aim was to identify a short peptide that showed allosteric antagonism against human and mouse CCR2. On the basis of sequence analysis and 3-dimensional modeling, we identified an original 7-d-amino acid peptidic CCR2 inhibitor that we have called extracellular loop 1 inverso (ECL1i), d(LGTFLKC). In vitro, ECL1i selectively and potently inhibits CC chemokine ligand type 2 (CCL2)-triggered chemotaxis (IC50, 2 µM) but no other conventional CCL2-associated events. We used the classic competitive CCR2 antagonist, BMS22 {2-[(isopropylaminocarbonyl)amino]-N-[2-[[cis-2-[[4-(methylthio)benzoyl]amino]cyclohexyl]amino]-2-oxoethyl]-5-(trifluoromethyl)benzamide}, as positive control and inhibited CCL2-dependent chemotaxis with an IC50 of 18 nM. As negative control, we used a peptide with the same composition as ECL1i, but in a different sequence, d(FKLTLCG). In vivo, ECL1i (4 mg/kg) interfered with CCR2-positive cell recruitment and attenuated disease progression in experimental autoimmune encephalomyelitis, a mouse model of multiple sclerosis. This study establishes ECL1i as the first allosteric inhibitor of CCR2 with functional selectivity. ECL1i is a promising new agent in therapeutic development, and it may, by its selective effect, increase our understanding of CCR2 signaling pathways and functions.-Auvynet, C., Baudesson de Chanville, C., Hermand, P., Dorgham, K., Piesse, C., Pouchy, C., Carlier, L., Poupel, L., Barthélémy, S., Felouzis, V., Lacombe, C., Sagan, S., Salomon, B., Deterre, P., Sennlaub, F., Combadière, C. ECL1i, d(LGTFLKC), a novel, small peptide that specifically inhibits CCL2-dependent migration.
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Constance
authors.initials: C
authors.lastname: Auvynet
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Camille
authors.initials: C
authors.lastname: Baudesson de Chanville
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Patricia
authors.initials: P
authors.lastname: Hermand
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Karim
authors.initials: K
authors.lastname: Dorgham
authors.affiliation: Sorbonne Universités, UPMC/Univ Paris 06, Institut de Biologie Paris-Seine (IBPS) 3631, CNRS, Service de Synthése Peptidique, Paris, France;
authors.forename: Christophe
authors.initials: C
authors.lastname: Piesse
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Charlotte
authors.initials: C
authors.lastname: Pouchy
authors.affiliation: Sorbonne Universités, UPMC/Univ Paris 06, CNRS, UMR 7203, Laboratoire des Biomolécules, Paris, France;
authors.forename: Ludovic
authors.initials: L
authors.lastname: Carlier
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Lucie
authors.initials: L
authors.lastname: Poupel
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Sandrine
authors.initials: S
authors.lastname: Barthélémy
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Virginie
authors.initials: V
authors.lastname: Felouzis
authors.affiliation: Sorbonne Universités, UPMC/Univ Paris 06, CNRS, UMR 7203, Laboratoire des Biomolécules, Paris, France; Ecole Normale Supérieure-Université de Recherche Paris Sciences et Lettres, Département de Chimie, Paris, France; Faculté des Sciences et Technologie, Université Paris Est Créteil-Val de Marne, Créteil, France;
authors.forename: Claire
authors.initials: C
authors.lastname: Lacombe
authors.affiliation: Sorbonne Universités, UPMC/Univ Paris 06, CNRS, UMR 7203, Laboratoire des Biomolécules, Paris, France;
authors.forename: Sandrine
authors.initials: S
authors.lastname: Sagan
authors.forename: Sylvain
authors.lastname: Chemtob
authors.forename: Christiane
authors.lastname: Quiniou
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Benoit
authors.initials: B
authors.lastname: Salomon
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France;
authors.forename: Philippe
authors.initials: P
authors.lastname: Deterre
authors.affiliation: Sorbonne Universités, UPMC/ Univ Paris 06, UMRS 968, INSERM, U968, Institut de la Vision, Paris, France; Centre Hospitalier National d'Ophtalmologie des Quinze-Vingts, INSERM-Direction des Hôpitaux et de l'Offre de Soins (DHOS), Centre d'Investigation Clinique 503, Paris, France.
authors.forename: Florian
authors.initials: F
authors.lastname: Sennlaub
authors.affiliation: *Sorbonne Universités, Université Pierre et Marie Curie (UPMC)/Univ Paris 06, Unité Mixte de Recherche Scientifique (UMRS) 1135, INSERM Unité 1135, Centre National de la Recherche Scientifique, Equipe de Recherche Labellisée (ERL) 8255, Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses, Paris, France; christophe.combadiere@upmc.fr.
authors.forename: Christophe
authors.initials: C
authors.lastname: Combadière
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keywords: allosteric inhibitor; chemokine receptor; functional selectivity; inflammation