title: The p.Leu167del Mutation in APOE Gene Causes Autosomal Dominant Hypercholesterolemia by Down-regulation of LDL Receptor Expression in Hepatocytes.
abstract: The p.Leu167del mutation in the APOE gene has been associated with hyperlipidemia.
  
  
  
  Our objective was to determine the frequency of p.Leu167del mutation in APOE gene in subjects with autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) in whom LDLR, APOB, and PCSK9 mutations had been excluded and to identify the mechanisms by which this mutant apo E causes hypercholesterolemia.
  
  
  
  The APOE gene was analyzed in a case-control study.
  
  
  
  The study was conducted at a University Hospital Lipid Clinic.
  
  
  
  Two groups (ADH, 288 patients; control, 220 normolipidemic subjects) were included.
  
  
  
  We performed sequencing of APOE gene and proteomic and cellular experiments.
  
  
  
  To determine the frequency of the p.Leu167del mutation and the mechanism by which it causes hypercholesterolemia.
  
  
  
  In the ADH group, nine subjects (3.1%) were carriers of the APOE c.500_502delTCC, p.Leu167del mutation, cosegregating with hypercholesterolemia in studied families. Proteomic quantification of wild-type and mutant apo E in very low-density lipoprotein (VLDL) from carrier subjects revealed that apo E3 is almost a 5-fold increase compared to mutant apo E. Cultured cell studies revealed that VLDL from mutation carriers had a significantly higher uptake by HepG2 and THP-1 cells compared to VLDL from subjects with E3/E3 or E2/E2 genotypes. Transcriptional down-regulation of LDLR was also confirmed.
  
  
  
  p.Leu167del mutation in APOE gene is the cause of hypercholesterolemia in the 3.1% of our ADH subjects without LDLR, APOB, and PCSK9 mutations. The mechanism by which this mutation is associated to ADH is that VLDL carrying the mutant apo E produces LDLR down-regulation, thereby raising plasma low-density lipoprotein cholesterol levels.
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Ana
authors.initials: A
authors.lastname: Cenarro
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Aitor
authors.initials: A
authors.lastname: Etxebarria
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Isabel
authors.initials: I
authors.lastname: de Castro-Orós
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Marianne
authors.initials: M
authors.lastname: Stef
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Ana M
authors.initials: AM
authors.lastname: Bea
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Lourdes
authors.initials: L
authors.lastname: Palacios
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authors.forename: Rocío
authors.initials: R
authors.lastname: Mateo-Gallego
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authors.forename: Asier
authors.initials: A
authors.lastname: Benito-Vicente
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authors.forename: Helena
authors.initials: H
authors.lastname: Ostolaza
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Teresa
authors.initials: T
authors.lastname: Tejedor
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: César
authors.initials: C
authors.lastname: Martín
authors.affiliation: Unidad Clínica y de Investigación en Lípidos y Arteriosclerosis (A.C., I.d.C.-O., A.M.B., R.M.-G., F.C.), Laboratorio de Investigación Molecular, Hospital Universitario Miguel Servet, Instituto de Investigación Sanitaria Aragón, Zaragoza, Spain; Unidad de Biofísica (Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea) and Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (A.E., A.B.-V., H.O., C.M.), Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea, Bilbao, Spain; Progenika Biopharma (M.S., L.P.), a Grifols Company, Derio, Spain; and Departamento de Anatomía (T.T.), Embriología y Genética, Universidad de Zaragoza, Spain.
authors.forename: Fernando
authors.initials: F
authors.lastname: Civeira
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