Expanding the Phenotype Associated with NAA10-Related N-Terminal Acetylation Deficiency.
N-terminal acetylation is a common protein modification in eukaryotes associated with numerous cellular processes. Inherited mutations in NAA10, encoding the catalytic subunit of the major N-terminal acetylation complex NatA have been associated with diverse, syndromic X-linked recessive disorders, whereas de novo missense mutations have been reported in one male and one female individual with severe intellectual disability but otherwise unspecific phenotypes. Thus, the full genetic and clinical spectrum of NAA10 deficiency is yet to be delineated. We identified three different novel and one known missense mutation in NAA10, de novo in 11 females, and due to maternal germ line mosaicism in another girl and her more severely affected and deceased brother. In vitro enzymatic assays for the novel, recurrent mutations p.(Arg83Cys) and p.(Phe128Leu) revealed reduced catalytic activity. X-inactivation was random in five females. The core phenotype of X-linked NAA10-related N-terminal-acetyltransferase deficiency in both males and females includes developmental delay, severe intellectual disability, postnatal growth failure with severe microcephaly, and skeletal or cardiac anomalies. Genotype-phenotype correlations within and between both genders are complex and may include various factors such as location and nature of mutations, enzymatic stability and activity, and X-inactivation in females.
Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|Service de Pédiatrie, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France.
Chloé
C
Saunier
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norway.|Department of Surgery, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.
Svein Isungset
SI
Støve
Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Erlangen, Germany.
Bernt
B
Popp
Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHRU Strasbourg, Strasbourg, France.
Bénédicte
B
Gérard
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norway.
Marina
M
Blenski
Division of Genetics and Metabolism, Children's National Medical Center, Washington DC.
Nicholas
N
AhMew
Department of Genetics, UMC Utrecht, Utrecht, The Netherlands.
Charlotte
C
de Bie
Medical Genetics, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.
Paula
P
Goldenberg
Service de Génétique Médicale, CHU Nantes, Nantes, France.|INSERM, UMR-S 957, Nantes, France.
Bertrand
B
Isidor
AP-HP, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique, Paris, France.|UPMC, Inserm, CNRS, UM 75, U 1127, UMR 7225, ICM, Paris, F-75013, France.
Boris
B
Keren
Service de Génétique Médicale, Hôpital Brabois, CHU Nancy, Nancy, France.
Bruno
B
Leheup
Service de Génétique Médicale, Hôpital Brabois, CHU Nancy, Nancy, France.
Laetitia
L
Lampert
APHP, Département de Génétique et Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France.
Cyril
C
Mignot
Kaiser Permanente, Department of Genetics, Sacramento, California.
Kamer
K
Tezcan
Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.
Grazia M S
GM
Mancini
AP-HP, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique, Paris, France.|UPMC, Inserm, CNRS, UM 75, U 1127, UMR 7225, ICM, Paris, F-75013, France.
Caroline
C
Nava
Departments of Genetics and Genomic Sciences and Pediatrics, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York.
Melissa
M
Wasserstein
FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Ange-Line
AL
Bruel
Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Julien
J
Thevenon
Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.
Alice
A
Masurel
FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Yannis
Y
Duffourd
FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Paul
P
Kuentz
Service de Pédiatrie, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon, Dijon, France.|FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Frédéric
F
Huet
FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Génétique Moléculaire, PTB, CHU Dijon, Dijon, France.
Jean-Baptiste
JB
Rivière
Department of Clinical Genetics, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.
Marjon
M
van Slegtenhorst
Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
Laboratoire de Génétique Moléculaire, CHRU Strasbourg, Strasbourg, France.
Amélie
A
Piton
Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Erlangen, Germany.
André
A
Reis
Department of Molecular Biology, University of Bergen, Bergen, Norway.|Department of Surgery, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.
Thomas
T
Arnesen
Centre de Référence maladies rares « Anomalies du Développement et syndrome malformatifs » de l'Est et Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|FHU-TRANSLAD, Université de Bourgogne/CHU Dijon, Dijon, France.|Equipe EA4271 GAD, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Institute of Human Genetics, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), Erlangen, Germany.
Christiane
C
Zweier
D000107:Acetylation; D005260:Female; D050172:Genes, X-Linked; D056726:Genetic Association Studies; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D018095:Germ-Line Mutation; D006801:Humans; D008607:Intellectual Disability / Q000235:genetics*; D008297:Male; D008958:Models, Molecular; D009030:Mosaicism; D020125:Mutation, Missense; D063209:N-Terminal Acetyltransferase A / Q000737:chemistry / Q000172:deficiency* / Q000235:genetics; D063213:N-Terminal Acetyltransferase E / Q000737:chemistry / Q000172:deficiency* / Q000235:genetics; D010375:Pedigree
D063209:N-Terminal Acetyltransferase A; C504824:NAA10 protein, human; D063213:N-Terminal Acetyltransferase E
N-terminal acetylation; NAA10; X-linked; intellectual disability