Mutational analysis of JAK2, CBL, RUNX1, and NPM1 genes in familial aggregation of hematological malignancies.
Familial aggregation of hematological malignancies has been reported highlighting inherited genetic predisposition. In this study, we targeted four candidate genes: JAK2 and RUNX1 genes assuring a prominent function in hematological process and CBL and NPM1 as proto-oncogenes. Their disruption was described in several sporadic hematological malignancies. The aim of this study is to determine whether JAK2, CBL, RUNX1, and NPM1 germline genes mutations are involved in familial hematological malignancies. Using direct sequencing, we analyzed JAK2 (exons 12 and 14); CBL (exons 7, 8 and 9); NPM1 (exon 12) and the entire RUNX1 in 88 independent families belonging to Tunisian and French populations. Twenty-one sporadic acute leukemias were included in this study. We reported a heterozygous intronic c.1641 + 6 T > C JAK2 variant (rs182123615) found in two independent familial cases diagnosed with gastric lymphoma and Hodgkin lymphoma. The in silico analysis suggested a potential impact on splicing, but the functional splicing minigene reporter assay on rs182123615 variant showed no aberrant transcripts. In one sporadic acute myeloblastic leukemia, we reported an insertion 846 in. TGTT in exon 12 of NPM1 gene that may impact the normal reading frame. The rs182123615 JAK2 variant was described in several contexts including myeloproliferative neoplasms and congenital erythrocytosis and was supposed to be pathogenic. Through this current study, we established the assessment of pathogenicity of rs182123615 and we classified it rather as rare polymorphism.
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia. walid_sabrimail@yahoo.fr.
Walid S
WS
Hamadou
Département d'Oncologie Génétique, de Prévention et Dépistage, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
Violaine
V
Bourdon
Inserm U1079, Institut de Recherche et d'Innovation Biomédicale (IRIB), Université de Rouen, Rouen, France.
Pascaline
P
Gaildrat
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia.
Sawsen
S
Besbes
Département d'Oncologie Génétique, de Prévention et Dépistage, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
Aurélie
A
Fabre
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia.|Service d'Hématologie clinique, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisia.
Yosra B
YB
Youssef
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia.|Service d'Hématologie clinique, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisia.
Haifa
H
Regaieg
Service d'Hématologie clinique, CHU Fattouma Bourguiba, Monastir, Tunisia.
Mohamed A
MA
Laatiri
Département d'Anticipation et de Suivi du Cancer, Centre de Lutte Contre le Cancer, Institut Paoli Calmettes, Marseille, France.
François
F
Eisinger
Service d'Oncologie Génétique, Centre de Lutte Contre le Cancer, Centre Antoine Lacassagne, Nice, France.
Véronique
V
Mari
Service d'Oncologie Génétique, Centre Hospitalier, Niort, France.
Paul
P
Gesta
Institut Sainte Catherine, Avignon, France.
Hélène
H
Dreyfus
Unité de génétique Epidémiologique, Centre Léon Bérard, Lyon, France.
Valérie
V
Bonadona
Centre Eugène Marquis, Rennes, France.
Catherine
C
Dugast
Département de Génétique, Hôpital de la Timone, Marseille, France.
Hélène
H
Zattara
Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
Centre régional de transfusion sanguine, CHU F. Hached, Sousse, Tunisia.
Saloua Yacoub
SY
Jemni
Département d'Oncologie Génétique, de Prévention et Dépistage, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
Testsuro
T
Noguchi
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia.|Service d'Hématologie clinique, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisia.
Abderrahim
A
Khélif
Département d'Oncologie Génétique, de Prévention et Dépistage, Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.
Hagay
H
Sobol
UR "Biologie moléculaire des leucémies et lymphomes", Laboratoire de Biochimie, Faculté de Médecine de Sousse, Université de Sousse, Avenue Mohamed Karoui, 4000, Sousse, Tunisia.
Zohra
Z
Soua
D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000368:Aged; D015331:Cohort Studies; D050676:Core Binding Factor Alpha 2 Subunit / Q000235:genetics*; D004252:DNA Mutational Analysis / Q000379:methods*; D005260:Female; D014644:Genetic Variation / Q000235:genetics; D019337:Hematologic Neoplasms / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics*; D006801:Humans; D053614:Janus Kinase 2 / Q000235:genetics*; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D009687:Nuclear Proteins / Q000235:genetics*; D000090243:Nucleophosmin; D010375:Pedigree; D050721:Proto-Oncogene Proteins c-cbl / Q000235:genetics*
D050676:Core Binding Factor Alpha 2 Subunit; C000716967:NPM1 protein, human; D009687:Nuclear Proteins; C493728:RUNX1 protein, human; D000090243:Nucleophosmin; D050721:Proto-Oncogene Proteins c-cbl; C507924:JAK2 protein, human; D053614:Janus Kinase 2; C067419:CBL protein, human
CBL; Familial hematological malignancies; JAK2; NPM1; RUNX1