title: Validation of a clinical practice-based algorithm for the diagnosis of autosomal recessive cerebellar ataxias based on NGS identified cases.
abstract: Establishing a molecular diagnosis of autosomal recessive cerebellar ataxias (ARCA) is challenging due to phenotype and genotype heterogeneity. We report the validation of a previously published clinical practice-based algorithm to diagnose ARCA. Two assessors performed a blind analysis to determine the most probable mutated gene based on comprehensive clinical and paraclinical data, without knowing the molecular diagnosis of 23 patients diagnosed by targeted capture of 57 ataxia genes and high-throughput sequencing coming from a 145 patients series. The correct gene was predicted in 61 and 78 % of the cases by the two assessors, respectively. There was a high inter-rater agreement [K = 0.85 (0.55-0.98) p < 0.001] confirming the algorithm's reproducibility. Phenotyping patients with proper clinical examination, imaging, biochemical investigations and nerve conduction studies remain crucial for the guidance of molecular analysis and to interpret next generation sequencing results. The proposed algorithm should be helpful for diagnosing ARCA in clinical practice.
authors.affiliation: Service de Neurologie, Centre Hospitalier de Haguenau, 67500, Haguenau, France.|Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.|Department of Neurology, Movement Disorders Unit, Hôpital de Hautepierre, 67098, Strasbourg cedex, France.
authors.forename: Martial
authors.initials: M
authors.lastname: Mallaret
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.|Department of Neurology, Movement Disorders Unit, Hôpital de Hautepierre, 67098, Strasbourg cedex, France.|Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
authors.forename: Mathilde
authors.initials: M
authors.lastname: Renaud
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.
authors.forename: Claire
authors.initials: C
authors.lastname: Redin
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.
authors.forename: Nathalie
authors.initials: N
authors.lastname: Drouot
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.|Laboratoire de Génétique Médicale, UMR_S INSERM U1112, IGMA, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
authors.forename: Jean
authors.initials: J
authors.lastname: Muller
authors.affiliation: Laboratoire de Biostatistique et d'Informatique Médicale, Faculté de Médecine, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
authors.forename: Francois
authors.initials: F
authors.lastname: Severac
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.|Laboratoire de Génétique Médicale, UMR_S INSERM U1112, IGMA, Faculté de Médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.|Chaire de Génétique Humaine, Collège de France, Illkirch, France.
authors.forename: Jean Louis
authors.initials: JL
authors.lastname: Mandel
authors.affiliation: Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire, Faculté des Sciences Biologiques, USTHB, Algiers, Algeria.
authors.forename: Wahiba
authors.initials: W
authors.lastname: Hamza
authors.affiliation: Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire, Faculté des Sciences Biologiques, USTHB, Algiers, Algeria.
authors.forename: Traki
authors.initials: T
authors.lastname: Benhassine
authors.affiliation: Département de Neurologie, Centre hospitalier universitaire Mustapha Pacha, Algiers, Algeria.
authors.forename: Lamia
authors.initials: L
authors.lastname: Ali-Pacha
authors.affiliation: Département de Neurologie, Centre hospitalier universitaire Mustapha Pacha, Algiers, Algeria.|Laboratoire de Neurosciences, Université d'Alger, Algiers, Algeria.
authors.forename: Meriem
authors.initials: M
authors.lastname: Tazir
authors.affiliation: Fédération de Génétique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 75013, Paris, France.|Institut du cerveau et de la moelle épinière, INSERM U1127/CNRS UMR7225, Université de Paris VI, 75013, Paris, France.
authors.forename: Alexandra
authors.initials: A
authors.lastname: Durr
authors.affiliation: Département de Génétique et de Cytogénétique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 75013, Paris, France.
authors.forename: Marie-Lorraine
authors.initials: ML
authors.lastname: Monin
authors.affiliation: Département de Génétique et de Cytogénétique, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 75013, Paris, France.
authors.forename: Cyril
authors.initials: C
authors.lastname: Mignot
authors.affiliation: Département de Neurologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 75651, Paris, France.
authors.forename: Perrine
authors.initials: P
authors.lastname: Charles
authors.affiliation: Centre de Génétique Humaine, Université de Franche-Comté, Besançon, France.
authors.forename: Lionel
authors.initials: L
authors.lastname: Van Maldergem
authors.affiliation: Research Memory Center (CMRR), CHU Besançon, Besançon, France.
authors.forename: Ludivine
authors.initials: L
authors.lastname: Chamard
authors.affiliation: Centre de Génétique, Hôpital d'Enfants, CHU Dijon and EA4271, Université de Bourgogne, Dijon, France.
authors.forename: Christel
authors.initials: C
authors.lastname: Thauvin-Robinet
authors.affiliation: Hôpital de Hautepierre, Neuropédiatrie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, 67098, Strasbourg cedex, France.
authors.forename: Vincent
authors.initials: V
authors.lastname: Laugel
authors.affiliation: Centre de Référence Malformations et Maladies congénitales du Cervelet, INSERM U1141, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France.
authors.forename: Lydie
authors.initials: L
authors.lastname: Burglen
authors.affiliation: Service de Génétique Médicale, Pavillon Ch Lefebvre, Hôpital Purpan-CHU de Toulouse, TSA 40031, 31059, Toulouse Cedex, France.
authors.forename: Patrick
authors.initials: P
authors.lastname: Calvas
authors.affiliation: Department of Neurology, Movement Disorders Unit, Hôpital de Hautepierre, 67098, Strasbourg cedex, France.
authors.forename: Marie-Céline
authors.initials: MC
authors.lastname: Fleury
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France.|Department of Neurology, Movement Disorders Unit, Hôpital de Hautepierre, 67098, Strasbourg cedex, France.|Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
authors.forename: Christine
authors.initials: C
authors.lastname: Tranchant
authors.affiliation: Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), INSERM-U964/CNRS-UMR7104/Université de Strasbourg, 67404, Illkirch, France. mathieu.anheim@chru-strasbourg.fr.|Department of Neurology, Movement Disorders Unit, Hôpital de Hautepierre, 67098, Strasbourg cedex, France. mathieu.anheim@chru-strasbourg.fr.|Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France. mathieu.anheim@chru-strasbourg.fr.
authors.forename: Mathieu
authors.initials: M
authors.lastname: Anheim
authors.affiliation: Laboratoire de Génétique de Maladies Rares, Institut Universitaire de Recherche Clinique, Université de Montpellier, EA 7402, CHU Montpellier, 34093, Montpellier, France.
authors.forename: Michel
authors.initials: M
authors.lastname: Koenig
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