title: Cytoplasmic cyclin D1 regulates cell invasion and metastasis through the phosphorylation of paxillin.
abstract: Cyclin D1 (Ccnd1) together with its binding partner Cdk4 act as a transcriptional regulator to control cell proliferation and migration, and abnormal Ccnd1·Cdk4 expression promotes tumour growth and metastasis. While different nuclear Ccnd1·Cdk4 targets participating in cell proliferation and tissue development have been identified, little is known about how Ccnd1·Cdk4 controls cell adherence and invasion. Here, we show that the focal adhesion component paxillin is a cytoplasmic substrate of Ccnd1·Cdk4. This complex phosphorylates a fraction of paxillin specifically associated to the cell membrane, and promotes Rac1 activation, thereby triggering membrane ruffling and cell invasion in both normal fibroblasts and tumour cells. Our results demonstrate that localization of Ccnd1·Cdk4 to the cytoplasm does not simply act to restrain cell proliferation, but constitutes a functionally relevant mechanism operating under normal and pathological conditions to control cell adhesion, migration and metastasis through activation of a Ccnd1·Cdk4-paxillin-Rac1 axis.
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Noel P
authors.initials: NP
authors.lastname: Fusté
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Rita
authors.initials: R
authors.lastname: Fernández-Hernández
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Tània
authors.initials: T
authors.lastname: Cemeli
authors.affiliation: Oncopathology Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Cristina
authors.initials: C
authors.lastname: Mirantes
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Neus
authors.initials: N
authors.lastname: Pedraza
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Marta
authors.initials: M
authors.lastname: Rafel
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Jordi
authors.initials: J
authors.lastname: Torres-Rosell
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Neus
authors.initials: N
authors.lastname: Colomina
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Francisco
authors.initials: F
authors.lastname: Ferrezuelo
authors.affiliation: Oncopathology Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Xavier
authors.initials: X
authors.lastname: Dolcet
authors.affiliation: Cell Cycle Lab, Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), and Departament de Ciències Mèdiques Bàsiques; Facultat de Medicina; Universitat de Lleida, 25198 Lleida, Catalonia, Spain.
authors.forename: Eloi
authors.initials: E
authors.lastname: Garí
mesh_terms: D000818:Animals; D045744:Cell Line, Tumor; D002462:Cell Membrane / Q000378:metabolism; D019938:Cyclin D1 / Q000172:deficiency / Q000378:metabolism*; D051358:Cyclin-Dependent Kinase 4 / Q000378:metabolism; D003593:Cytoplasm / Q000378:metabolism*; D015536:Down-Regulation / Q000235:genetics; D005347:Fibroblasts / Q000378:metabolism; D055785:Gene Knockdown Techniques; D057809:HEK293 Cells; D006801:Humans; D051379:Mice; D009361:Neoplasm Invasiveness; D009362:Neoplasm Metastasis; D009369:Neoplasms / Q000378:metabolism* / Q000473:pathology*; D051419:Paxillin / Q000378:metabolism*; D010766:Phosphorylation; D010768:Phosphoserine / Q000378:metabolism; D011485:Protein Binding; D051381:Rats; D013379:Substrate Specificity; D020830:rac1 GTP-Binding Protein / Q000378:metabolism
chemical_list: D051419:Paxillin; D019938:Cyclin D1; D010768:Phosphoserine; D051358:Cyclin-Dependent Kinase 4; D020830:rac1 GTP-Binding Protein