title: The endoplasmic reticulum-mitochondria interface is perturbed in PARK2 knockout mice and patients with PARK2 mutations.
abstract: Mutations in PARK2, encoding the E3 ubiquitin protein ligase Parkin, are a common cause of autosomal recessive Parkinson's disease (PD). Loss of PARK2 function compromises mitochondrial quality by affecting mitochondrial biogenesis, bioenergetics, dynamics, transport and turnover. We investigated the impact of PARK2 dysfunction on the endoplasmic reticulum (ER)-mitochondria interface, which mediates calcium (Ca2+) exchange between the two compartments and is essential for Parkin-dependent mitophagy. Confocal and electron microscopy analyses showed the ER and mitochondria to be in closer proximity in primary fibroblasts from PARK2 knockout (KO) mice and PD patients with PARK2 mutations than in controls. Ca2+flux to the cytosol was also modified, due to enhanced ER-to-mitochondria Ca2+transfers, a change that was also observed in neurons derived from induced pluripotent stem cells of a patient with PARK2 mutations. Subcellular fractionation showed the abundance of the Parkin substrate mitofusin 2 (Mfn2), which is known to modulate the ER-mitochondria interface, to be specifically higher in the mitochondrion-associated ER membrane compartment in PARK2 KO tissue. Mfn2 downregulation or the exogenous expression of normal Parkin restored cytosolic Ca2+transients in fibroblasts from patients with PARK2 mutations. In contrast, a catalytically inactive PD-related Parkin variant had no effect. Overall, our data suggest that Parkin is directly involved in regulating ER-mitochondria contacts and provide new insight into the role of the loss of Parkin function in PD development.
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Clément A
authors.initials: CA
authors.lastname: Gautier
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Zoi
authors.initials: Z
authors.lastname: Erpapazoglou
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: François
authors.initials: F
authors.lastname: Mouton-Liger
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Marie Paule
authors.initials: MP
authors.lastname: Muriel
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.|National Research Council (CNR), Institute of Neuroscience, Milan, Italy.
authors.forename: Florence
authors.initials: F
authors.lastname: Cormier
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Stéphanie
authors.initials: S
authors.lastname: Bigou
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Sophie
authors.initials: S
authors.lastname: Duffaure
authors.affiliation: CECS, I-Stem, AFM, Institute of Stem Cell Therapy and Exploration of Monogenic Diseases, 91030 Evry cedex, France.
authors.forename: Mathilde
authors.initials: M
authors.lastname: Girard
authors.affiliation: CECS, I-Stem, AFM, Institute of Stem Cell Therapy and Exploration of Monogenic Diseases, 91030 Evry cedex, France.
authors.forename: Benjamin
authors.initials: B
authors.lastname: Foret
authors.affiliation: National Research Council (CNR), Institute of Neuroscience, Milan, Italy.|Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute, 20132 Milan, Italy.
authors.forename: Angelo
authors.initials: A
authors.lastname: Iannielli
authors.affiliation: National Research Council (CNR), Institute of Neuroscience, Milan, Italy.|Division of Neuroscience, San Raffaele Scientific Institute, 20132 Milan, Italy.
authors.forename: Vania
authors.initials: V
authors.lastname: Broccoli
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Carine
authors.initials: C
authors.lastname: Dalle
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Delphine
authors.initials: D
authors.lastname: Bohl
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Patrick P
authors.initials: PP
authors.lastname: Michel
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.|Assistance-publique Hôpitaux de Paris, Inserm, CIC-1422, Department of Neurology, Hôpital Pitié-Salpêtrière, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Jean-Christophe
authors.initials: JC
authors.lastname: Corvol
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Alexis
authors.initials: A
authors.lastname: Brice
authors.affiliation: Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Inserm, U1127, F-75013 Paris, France olga.corti@upmc.fr.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, CNRS, UMR 7225, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06, UMR S 1127, F-75013 Paris, France.|Bases moléculaires, physiopathologie et traitement des maladies neurodégénératives, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013 Paris, France.
authors.forename: Olga
authors.initials: O
authors.lastname: Corti
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