Synthesis, antiarrhythmic activity, and toxicological evaluation of mexiletine analogues.
Four mexiletine analogues have been tested for their antiarrhythmic, inotropic, and chronotropic effects on isolated guinea pig heart tissues and to assess calcium antagonist activity, in comparison with the parent compound mexiletine. All analogues showed from moderate to high antiarrhythmic activity. In particular, three of them (1b,c,e) were more active and potent than the reference drug, while exhibiting only modest or no negative inotropic and chronotropic effects and vasorelaxant activity, thus showing high selectivity of action. All compounds showed no cytotoxicity and 1b,c,d did not impair motor coordination. All in, these new analogues exhibit an interesting cardiovascular profile and deserve further investigation.
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Mariagrazia
M
Roselli
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy. Electronic address: alessia.carocci@uniba.it.
Alessia
A
Carocci
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Università di Bologna, Via Belmeloro 6, 40126 Bologna, Italy.
Roberta
R
Budriesi
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Università di Bologna, Via Belmeloro 6, 40126 Bologna, Italy.
Matteo
M
Micucci
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Maddalena
M
Toma
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica, Università di Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italy.
Lorenzo
L
Di Cesare Mannelli
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Angelo
A
Lovece
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Alessia
A
Catalano
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Maria Maddalena
MM
Cavalluzzi
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Claudio
C
Bruno
Dipartimento di Bioscienze, Biotecnologie e Biofarmaceutica, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via Orabona 4, 70126 Bari, Italy.
Annalisa
A
De Palma
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Marialessandra
M
Contino
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Maria Grazia
MG
Perrone
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Nicola Antonio
NA
Colabufo
Dipartimento di Farmacia e Biotecnologie, Università di Bologna, Via Belmeloro 6, 40126 Bologna, Italy.
Alberto
A
Chiarini
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Carlo
C
Franchini
Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica, Università di Firenze, Viale Pieraccini 6, 50139 Firenze, Italy.
Carla
C
Ghelardini
Pharmacognosy Research Laboratories & Herbal Analysis Services, Chatham-Maritime, Kent ME4 4TB, UK.
Solomon
S
Habtemariam
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, Via E. Orabona n. 4, 70126 Bari, Italy.
Giovanni
G
Lentini
D000818:Animals; D000889:Anti-Arrhythmia Agents / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology* / Q000633:toxicity*; D001011:Aorta / Q000187:drug effects / Q000503:physiopathology; D002470:Cell Survival / Q000187:drug effects; D060326:Chemistry Techniques, Synthetic; D004285:Dogs; D006168:Guinea Pigs; D006325:Heart Atria / Q000187:drug effects / Q000503:physiopathology; D056945:Hep G2 Cells; D006801:Humans; D061985:Madin Darby Canine Kidney Cells; D008801:Mexiletine / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology* / Q000633:toxicity*; D009126:Muscle Relaxation / Q000187:drug effects
D000889:Anti-Arrhythmia Agents; D008801:Mexiletine
Antiarrhythmics; Inotropism; MW-assisted synthesis; Mexiletine; P-glycoprotein