SETD2andDNMT3Ascreen in the Sotos-like syndrome French cohort.
BACKGROUND
HeterozygousNSD1mutations were identified in 60%-90% of patients with Sotos syndrome. Recently, mutations of theSETD2andDNMT3Agenes were identified in patients exhibiting only some Sotos syndrome features. BothNSD1andSETD2genes encode epigenetic 'writer' proteins that catalyse methylation of histone 3 lysine 36 (H3K36me). TheDNMT3Agene encodes an epigenetic 'reader' protein of the H3K36me chromatin mark.


METHODS
We aimed at confirming the implication ofDNMT3AandSETD2mutations in an overgrowth phenotype, through a comprehensive targeted-next generation sequencing (NGS) screening in 210 well-phenotyped index cases with a Sotos-like phenotype and noNSD1mutation, from a French cohort.


RESULTS
Six unreported heterozygous likely pathogenic variants inDNMT3Awere identified in seven patients: two nonsense variants and four de novo missense variants. One de novo unreported heterozygous frameshift variant was identified inSETD2in one patient. All the four DNMT3A missense variants affected DNMT3A functional domains, suggesting a potential deleterious impact.DNMT3A-mutated index cases shared similar clinical features including overgrowth phenotype characterised by postnatal tall stature (≥+2SD), macrocephaly (≥+2SD), overweight or obesity at older age, intellectual deficiency and minor facial features. The phenotype associated withSETD2mutations remains to be described more precisely. The p.Arg882Cys missense de novo constitutional DNMT3A variant found in two patients is the most frequentDNMT3Asomatic mutation in acute leukaemia.


CONCLUSIONS
Our results illustrate the power of targeted NGS to identify rare disease-causing variants. These observations provided evidence for a unifying mechanism (disruption of apposition and reading of the epigenetic chromatin mark H3K36me) that causes an overgrowth syndrome phenotype. Further studies are needed in order to assess the role ofSETD2andDNMT3Ain intellectual deficiency without overgrowth.
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.|EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Camille
C
Tlemsani
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.|EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Armelle
A
Luscan
Faculté de Pharmacie, Laboratoire de Cristallographie et RMN Biologiques-CNRS UMR-8015, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Nicolas
N
Leulliot
Service de Génétique, Hôpital Purpan, Toulouse, France.
Eric
E
Bieth
Département de Génétique, Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs, Hôpital Trousseau, AP-HP, Paris, France.
Alexandra
A
Afenjar
INSERM UMR_1163, Département de Génétique, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Institut Imagine, Hôpital Necker-Enfants Malades, AP-HP, Paris, France.
Geneviève
G
Baujat
Service de génétique HMB CHU Reims, EA 3801, SFR CAPSANTE, Reims, France.
Martine
M
Doco-Fenzy
Service de Génétique, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine personnalisée, CHU de Rouen, Rouen, France.
Alice
A
Goldenberg
Service de Génétique, CHU Bordeaux, Bordeaux, France.
Didier
D
Lacombe
Service de Génétique, CHU, Nancy, France.
Laetitia
L
Lambert
Service de Génétique, CHU, Rennes, France.
Sylvie
S
Odent
Service de Pédiatrie, Centre Hospitalier de Polynésie française, Papeete, Tahiti, France.
Jérôme
J
Pasche
Service de Génétique, CHU de Marseille-Hôpital de la Timone, Marseille, France.
Sabine
S
Sigaudy
Service d'Endocrinologie, Maladies Métaboliques, Nutrition, Hôpital Larrey, Toulouse, France.
Alexandre
A
Buffet
Département de Génétique, CHU de Reims, Reims, France.
Céline
C
Violle-Poirsier
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.
Audrey
A
Briand-Suleau
EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Ingrid
I
Laurendeau
EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Magali
M
Chin
Service de Génétique, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine personnalisée, CHU de Rouen, Rouen, France.|Inserm U1079, Université de Rouen, IRIB, Rouen, France.
Pascale
P
Saugier-Veber
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.|EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Dominique
D
Vidaud
Département de Génétique, Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs, Hôpital Trousseau, AP-HP, Paris, France.
Valérie
V
Cormier-Daire
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.|EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Michel
M
Vidaud
Service de Génétique et Biologie Moléculaires, Hôpital Cochin, Hôpitaux Universitaires Paris Centre, AP-HP, Paris, France.|EA7331, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Eric
E
Pasmant
Département de Génétique, Centre de référence des anomalies du développement et syndromes malformatifs, Hôpital Trousseau, AP-HP, Paris, France.|INSERM UMR_1141, Paris, France.
Lydie
L
Burglen
DNMT3A; H3K36me3; Overgrowth; SETD2; Sotos syndrome