Chromenopyrazole, a Versatile Cannabinoid Scaffold with in Vivo Activity in a Model of Multiple Sclerosis.
A combination of molecular modeling and structure-activity relationship studies has been used to fine-tune CB2 selectivity in the chromenopyrazole ring, a versatile CB1/CB2 cannabinoid scaffold. Thus, a series of 36 new derivatives covering a wide range of structural diversity has been synthesized, and docking studies have been performed for some of them. Biological evaluation of the new compounds includes, among others, cannabinoid binding assays, functional studies, and surface plasmon resonance measurements. The most promising compound [43 (PM226)], a selective and potent CB2 agonist isoxazole derivative, was tested in the acute phase of Theiler's murine encephalomyelitis virus-induced demyelinating disease (TMEV-IDD), a well-established animal model of primary progressive multiple sclerosis. Compound 43 dampened neuroinflammation by reducing microglial activation in the TMEV.
Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Calle Juan de la Cierva, 3, E-28006 Madrid, Spain.
Paula
P
Morales
Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain.|Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), and Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), E-28040 Madrid, Spain.
María
M
Gómez-Cañas
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Biología, Universidad de Barcelona, E-08028 Barcelona, Spain.
Gemma
G
Navarro
Department of Chemistry and Biochemistry, University of North Carolina Greensboro, Greensboro, North Carolina 27402, United States.
Dow P
DP
Hurst
Grupo de Neuroinmunología Neurobiología Funcional y de Sistemas, Instituto Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, E-28002 Madrid, Spain.
Francisco J
FJ
Carrillo-Salinas
Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Calle Juan de la Cierva, 3, E-28006 Madrid, Spain.
Laura
L
Lagartera
Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain.|Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), and Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), E-28040 Madrid, Spain.
Ruth
R
Pazos
Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Calle Juan de la Cierva, 3, E-28006 Madrid, Spain.
Pilar
P
Goya
Department of Chemistry and Biochemistry, University of North Carolina Greensboro, Greensboro, North Carolina 27402, United States.
Patricia H
PH
Reggio
Grupo de Neuroinmunología Neurobiología Funcional y de Sistemas, Instituto Cajal, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, E-28002 Madrid, Spain.
Carmen
C
Guaza
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Biología, Universidad de Barcelona, E-08028 Barcelona, Spain.
Rafael
R
Franco
Instituto Universitario de Investigación en Neuroquímica, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid, E-28040 Madrid, Spain.|Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), and Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), E-28040 Madrid, Spain.
Javier
J
Fernández-Ruiz
Instituto de Química Médica, Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Calle Juan de la Cierva, 3, E-28006 Madrid, Spain.
Nadine
N
Jagerovic
D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D057809:HEK293 Cells; D006801:Humans; D008958:Models, Molecular; D015394:Molecular Structure; D009103:Multiple Sclerosis / Q000188:drug therapy*; D011720:Pyrazoles / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D043884:Receptor, Cannabinoid, CB1 / Q000819:agonists*; D043885:Receptor, Cannabinoid, CB2 / Q000819:agonists*; D013329:Structure-Activity Relationship
D011720:Pyrazoles; D043884:Receptor, Cannabinoid, CB1; D043885:Receptor, Cannabinoid, CB2