title: N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide, a valproic acid aryl derivative designed in silico with improved anti-proliferative activity in HeLa, rhabdomyosarcoma and breast cancer cells.
abstract: Epigenetic alterations are associated with cancer and their targeting is a promising approach for treatment of this disease. Among current epigenetic drugs, histone deacetylase (HDAC) inhibitors induce changes in gene expression that can lead to cell death in tumors. Valproic acid (VPA) is a HDAC inhibitor that has antitumor activity at mM range. However, it is known that VPA is a hepatotoxic drug. Therefore, the aim of this study was to design a set of VPA derivatives adding the arylamine core of the suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) with different substituents at its carboxyl group. These derivatives were submitted to docking simulations to select the most promising compound. The compound 2 (N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide) was the best candidate to be synthesized and evaluated in vitro as an anti-cancer agent against HeLa, rhabdomyosarcoma and breast cancer cell lines. Compound 2 showed a better IC50(μM range) than VPA (mM range) on these cancer cells. And also, 2 was particularly effective on triple negative breast cancer cells. In conclusion, 2 is an example of drugs designed in silico that show biological properties against human cancer difficult to treat as triple negative breast cancer.
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: Berenice
authors.initials: B
authors.lastname: Prestegui-Martel
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: Jorge Antonio
authors.initials: JA
authors.lastname: Bermúdez-Lugo
authors.affiliation: b División de Investigación Básica, Instituto Nacional de Cancerología , Tlalpan, Sección XVI, Ciudad de México , México.
authors.forename: Alma
authors.initials: A
authors.lastname: Chávez-Blanco
authors.affiliation: c Instituto de Investigaciones Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México/Instituto Nacional de Cancerología , Ciudad de México , México.
authors.forename: Alfonso
authors.initials: A
authors.lastname: Dueñas-González
authors.affiliation: d Laboratorio de Oncología Molecular y Estrés Oxidativo , Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: José Rubén
authors.initials: JR
authors.lastname: García-Sánchez
authors.affiliation: e Laboratorio de Oncología Experimental , Instituto Nacional de Pediatría , Coyoacán, Insurgentes Cuicuilco, Ciudad de México , México , and.
authors.forename: Oscar Alberto
authors.initials: OA
authors.lastname: Pérez-González
authors.affiliation: f Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología, Instituto Politécnico Nacional , Barrio La Laguna Ticomán, Ciudad de México , México.
authors.forename: Itzia Irene
authors.initials: II
authors.lastname: Padilla-Martínez
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: Manuel Jonathan
authors.initials: MJ
authors.lastname: Fragoso-Vázquez
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: Jessica Elena
authors.initials: JE
authors.lastname: Mendieta-Wejebe
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: Ana María
authors.initials: AM
authors.lastname: Correa-Basurto
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: David
authors.initials: D
authors.lastname: Méndez-Luna
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: José
authors.initials: J
authors.lastname: Trujillo-Ferrara
authors.affiliation: a Laboratorio de Modelado Molecular y Bioinformática , Laboratorio de Bioquímica, Laboratorio de Biofísica y Biocatálisis, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional , Plan de San Luis y Díaz Mirón, Ciudad de México , México.
authors.forename: José
authors.initials: J
authors.lastname: Correa-Basurto
mesh_terms: D000577:Amides / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D000970:Antineoplastic Agents / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D001943:Breast Neoplasms / Q000473:pathology*; D049109:Cell Proliferation / Q000187:drug effects; D003198:Computer Simulation; D004305:Dose-Response Relationship, Drug; D015195:Drug Design; D004354:Drug Screening Assays, Antitumor; D006367:HeLa Cells; D006655:Histone Deacetylases / Q000378:metabolism; D006801:Humans; D061986:MCF-7 Cells; D008958:Models, Molecular; D015394:Molecular Structure; D010420:Pentanes / Q000138:chemical synthesis / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D012097:Repressor Proteins / Q000037:antagonists & inhibitors / Q000378:metabolism; D012208:Rhabdomyosarcoma / Q000473:pathology*; D013329:Structure-Activity Relationship; D014407:Tumor Cells, Cultured; D014635:Valproic Acid / Q000031:analogs & derivatives*
chemical_list: D000577:Amides; D000970:Antineoplastic Agents; C000614229:N-(2-hydroxyphenyl)-2-propylpentanamide; D010420:Pentanes; D012097:Repressor Proteins; D014635:Valproic Acid; C409470:HDAC8 protein, human; D006655:Histone Deacetylases
keywords: Flexible docking; X-ray structure; histone deacetylase inhibitors; molecular modeling; valproic acid