Regulatory T cells with multiple suppressive and potentially pro-tumor activities accumulate in human colorectal cancer.
Tregs can contribute to tumor progression by suppressing antitumor immunity. Exceptionally, in human colorectal cancer (CRC), Tregs are thought to exert beneficial roles in controlling pro-tumor chronic inflammation. The goal of our study was to characterize CRC-infiltrating Tregs at multiple levels, by phenotypical, molecular and functional evaluation of Tregs from the tumor site, compared to non-tumoral mucosa and peripheral blood of CRC patients. The frequency of Tregs was higher in mucosa than in blood, and further significantly increased in tumor. Ex vivo, those Tregs suppressed the proliferation of tumor-infiltrating CD8(+) and CD4(+) T cells. A differential compartmentalization was detected between Helios(high) and Helios(low) Treg subsets (thymus-derived versus peripherally induced): while Helios(low) Tregs were enriched in both sites, only Helios(high) Tregs accumulated significantly and specifically in tumors, displayed a highly demethylated TSDR region and contained high proportions of cells expressing CD39 and OX40, markers of activation and suppression. Besides the suppression of T cells, Tregs may contribute to CRC progression also through releasing IL-17, or differentiating into Tfr cells that potentially antagonize a protective Tfh response, events that were both detected in tumor-associated Tregs. Overall, our data indicate that Treg accumulation may contribute through multiple mechanisms to CRC establishment and progression.
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Eleonora
E
Timperi
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Ilenia
I
Pacella
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Valeria
V
Schinzari
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Chiara
C
Focaccetti
Sezione di Chirurgia Interdisciplinare "F. Durante", Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Luca
L
Sacco
Sezione di Chirurgia Interdisciplinare "F. Durante", Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Francesco
F
Farelli
Sezione di Chirurgia Interdisciplinare "F. Durante", Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Roberto
R
Caronna
Dipartimento di Medicina Molecolare, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Gabriella
G
Del Bene
Dipartimento di Medicina Molecolare, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Flavia
F
Longo
Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche e Anatomo-Patologiche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Antonio
A
Ciardi
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Sergio
S
Morelli
Dipartimento di Sanità Pubblica e Malattie Infettive, Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Anna Rita
AR
Vestri
Sezione di Chirurgia Interdisciplinare "F. Durante", Sapienza Università di Roma , Rome, Italy.
Piero
P
Chirletti
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma, Rome, Italy; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti, Rome, Italy; Center for Life Nano Science, Istituto Italiano di Tecnologia, Rome, Italy.
Vincenzo
V
Barnaba
Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Sapienza Università di Roma, Rome, Italy; Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti, Rome, Italy.
Silvia
S
Piconese
CD39; OX40; T follicular regulatory; Tfh; Th17; colorectal cancer; helios; tregs