Molecular alterations and tumor suppressive function of the DUSP22 (Dual Specificity Phosphatase 22) gene in peripheral T-cell lymphoma subtypes.
Monoallelic 6p25.3 rearrangements associated with DUSP22 (Dual Specificity Phosphatase 22) gene silencing have been reported in CD30+ peripheral T-cell lymphomas (PTCL), mostly with anaplastic morphology and of cutaneous origin. However, the mechanism of second allele silencing and the putative tumor suppressor function of DUSP22 have not been investigated so far. Here, we show that the presence, in most individuals, of an inactive paralog hampers genetic and epigenetic evaluation of the DUSP22 gene. Identification of DUSP22-specific single-nucleotide polymorphisms haplotypes and fluorescence in situ hybridization and epigenetic characterization of the paralog status led us to develop a comprehensive strategy enabling reliable identification of DUSP22 alterations. We showed that one cutaneous anaplastic large T-cell lymphomas (cALCL) case with monoallelic 6p25.3 rearrangement and DUSP22 silencing harbored exon 1 somatic mutations associated with second allele inactivation. Another cALCL case carried an intron 1 somatic splice site mutation with predicted deleterious exon skipping effect. Other tested PTCL cases with 6p25.3 rearrangement exhibited neither mutation nor deletion nor methylation accounting for silencing of the non-rearranged DUSP22 allele, thus inactivated by a so far unknown mechanism. We also characterized the expression status of four DUSP22 splice variants and found that they are all silenced in cALCL cases with 6p25.3 breakpoints. We finally showed that restoring expression of the physiologically predominant isoform in DUSP22-deficient malignant T cells inhibits cellular expansion by stimulating apoptosis and impairs soft agar clonogenicity and tumorigenicity. This study therefore shows that DUSP22 behaves as a tumor suppressor gene in PTCL.
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Pierre
P
Mélard
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Yamina
Y
Idrissi
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Laetitia
L
Andrique
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Sandrine
S
Poglio
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Martina
M
Prochazkova-Carlotti
Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Sabine
S
Berhouet
Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Cécile
C
Boucher
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Elodie
E
Laharanne
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Edith
E
Chevret
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Saint-André, F-33000 Bordeaux, France.
Anne
A
Pham-Ledard
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, CEP 20550-013 Rio de Janeiro, Brazil.
Andréa Carla
AC
De Souza Góes
Plateforme de Vectorologie, Unité Mixte de Services (UMS TBM-Core), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)- Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)-Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Véronique
V
Guyonnet-Duperat
Plateforme de Vectorologie, Unité Mixte de Services (UMS TBM-Core), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)- Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)-Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
Alice
A
Bibeyran
Plateforme de Vectorologie, Unité Mixte de Services (UMS TBM-Core), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)- Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm)-Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Biothérapies des Maladies Génétiques et Cancers, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), U1035, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.
François
F
Moreau-Gaudry
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Béatrice
B
Vergier
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Saint-André, F-33000 Bordeaux, France.
Marie
M
Beylot-Barry
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
Jean-Philippe
JP
Merlio
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm) U1053, Universitaire de Bordeaux, F-33076 Bordeaux, France.|Service de Biologie des Tumeurs-Tumorothèque, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux, Hôpital Haut-Lévêque, F-33604 Pessac, France.
David
D
Cappellen
D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000368:Aged; D000369:Aged, 80 and over; D017398:Alternative Splicing; D000595:Amino Acid Sequence; D001483:Base Sequence; D002896:Chromosomes, Human, Pair 6 / Q000235:genetics; D019175:DNA Methylation; D054637:Dual-Specificity Phosphatases / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D005260:Female; D015321:Gene Rearrangement; D006801:Humans; D017404:In Situ Hybridization, Fluorescence; D017728:Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic / Q000201:enzymology / Q000235:genetics; D016399:Lymphoma, T-Cell / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D016410:Lymphoma, T-Cell, Cutaneous / Q000201:enzymology / Q000235:genetics; D016411:Lymphoma, T-Cell, Peripheral / Q000196:embryology / Q000235:genetics; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D054639:Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatases / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D009154:Mutation; D020641:Polymorphism, Single Nucleotide; D025521:Tumor Suppressor Proteins / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism
D025521:Tumor Suppressor Proteins; D054639:Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatases; C442824:DUSP22 protein, human; D054637:Dual-Specificity Phosphatases
DUSP22; T-cell lymphomas; mutations; silencing; tumor suppressor function