Application of whole-exome sequencing to unravel the molecular basis of undiagnosed syndromic congenital neutropenia with intellectual disability.
Neutropenia can be qualified as congenital when of neonatal onset or when associated with extra-hematopoietic manifestations. Overall, 30% of patients with congenital neutropenia (CN) remain without a molecular diagnosis after a multidisciplinary consultation and tedious diagnostic strategy. In the rare situations when neutropenia is identified and associated with intellectual disability (ID), there are few diagnostic hypotheses to test. This retrospective multicenter study reports on a clinically heterogeneous cohort of 10 unrelated patients with CN associated with ID and no molecular diagnosis prior to whole-exome sequencing (WES). WES provided a diagnostic yield of 40% (4/10). The results suggested that in many cases neutropenia and syndromic manifestations could not be assigned to the same molecular alteration. Three sub-groups of patients were highlighted: (i) severe, symptomatic chronic neutropenia, detected early in life, and related to a known mutation in the CN spectrum (ELANE); (ii) mild to moderate benign intermittent neutropenia, detected later, and associated with mutations in genes implicated in neurodevelopmental disorders (CHD2, HUWE1); and (iii) moderate to severe intermittent neutropenia as a probably undiagnosed feature of a newly reported syndrome (KAT6A). Unlike KAT6A, which seems to be associated with a syndromic form of CN, the other reported mutations may not explain the entire clinical picture. Although targeted gene sequencing can be discussed for the primary diagnosis of severe CN, we suggest that performing WES for the diagnosis of disorders associating CN with ID will not only provide the etiological diagnosis but will also pave the way towards personalized care and follow-up. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.
Service de Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Alexandra
A
Gauthier-Vasserot
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
GAD EA4271, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Ange-Line
AL
Bruel
GAD EA4271, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Yannis
Y
Duffourd
GAD EA4271, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Judith
J
St-Onge
GAD EA4271, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Thibaud
T
Jouan
GAD EA4271, Université de Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Jean-Baptiste
JB
Rivière
Département de Génétique et Centre de Référence « Déficiences intellectuelles de causes rares », AP-HP, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris, France.
Delphine
D
Heron
Service d'Hémato-Oncologie Pédiatrique, Registre des neutropénies congénitales, AP-HP Hôpital Trousseau, Paris, France.
Jean
J
Donadieu
Department of Genetics, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpétrière, Université Pierre-et-Marie-Curie, Paris, France.
Christine
C
Bellanné-Chantelot
Service de Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Claire
C
Briandet
Service de Pédiatrie 1, Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Frédéric
F
Huet
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Paul
P
Kuentz
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Daphné
D
Lehalle
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Laurence
L
Duplomb-Jego
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Elodie
E
Gautier
Centre de Génétique Humaine, Institut de Pathologie et Génétique (I.P.G), Gosselies (Charleroi), Belgium.
Isabelle
I
Maystadt
Département de Génétique Médicale, CHRU Montpellier, Faculté de Médecine de Montpellier-Nimes, Université Montpellier 1, Inserm, Montpellier, France.
Lucile
L
Pinson
Unité de Génétique Clinique, CH Intercommunal de Créteil, Créteil, France.
Daniel
D
Amram
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.
Salima
S
El Chehadeh
Unité Mixte de Recherche-1169, INSERM, France, University Paris-Sud, le Kremlin-Bicêtre, France.
Judith
J
Melki
Service de Génétique Médicale, CHU Toulouse, Toulouse, France.
Sophia
S
Julia
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares « Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs de l'Interrégion Est », Hôpital d'Enfants, CHU, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire Dijon, Dijon, France.
Julien
J
Thevenon
D000293:Adolescent; D015415:Biomarkers; D002648:Child; D002675:Child, Preschool; D000080984:Congenital Bone Marrow Failure Syndromes; D059472:Exome; D005260:Female; D056726:Genetic Association Studies; D059014:High-Throughput Nucleotide Sequencing; D006801:Humans; D007223:Infant; D008607:Intellectual Disability / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D008297:Male; D009503:Neutropenia / Q000151:congenital* / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics; D010641:Phenotype; D012189:Retrospective Studies; D013577:Syndrome
D015415:Biomarkers
intellectual disability; syndromic congenital neutropenia; whole-exome sequencing