E4F1 controls a transcriptional program essential for pyruvate dehydrogenase activity.
The mitochondrial pyruvate dehydrogenase (PDH) complex (PDC) acts as a central metabolic node that mediates pyruvate oxidation and fuels the tricarboxylic acid cycle to meet energy demand. Here, we reveal another level of regulation of the pyruvate oxidation pathway in mammals implicating the E4 transcription factor 1 (E4F1). E4F1 controls a set of four genes [dihydrolipoamide acetlytransferase (Dlat), dihydrolipoyl dehydrogenase (Dld), mitochondrial pyruvate carrier 1 (Mpc1), and solute carrier family 25 member 19 (Slc25a19)] involved in pyruvate oxidation and reported to be individually mutated in human metabolic syndromes. E4F1 dysfunction results in 80% decrease of PDH activity and alterations of pyruvate metabolism. Genetic inactivation of murine E4f1 in striated muscles results in viable animals that show low muscle PDH activity, severe endurance defects, and chronic lactic acidemia, recapitulating some clinical symptoms described in PDC-deficient patients. These phenotypes were attenuated by pharmacological stimulation of PDH or by a ketogenic diet, two treatments used for PDH deficiencies. Taken together, these data identify E4F1 as a master regulator of the PDC.
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France;
Matthieu
M
Lacroix
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR5535, CNRS, Montpellier F-34293, France;
Geneviève
G
Rodier
Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR5535, CNRS, Montpellier F-34293, France; CNRS, UMR7216, Epigenetics and Cell Fate, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cite, 75013 Paris, France;
Olivier
0000-0001-6200-5681
O
Kirsh
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR5535, CNRS, Montpellier F-34293, France;
Thibault
T
Houles
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR5535, CNRS, Montpellier F-34293, France;
Hélène
H
Delpech
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France;
Berfin
B
Seyran
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France;
Laurie
L
Gayte
Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Dynamique Musculaire et Métabolisme, Institut National de la Recherche Agronomique, UMR866, F-34060 Montpellier, France;
Francois
F
Casas
Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Dynamique Musculaire et Métabolisme, Institut National de la Recherche Agronomique, UMR866, F-34060 Montpellier, France;
Laurence
L
Pessemesse
Université de Toulouse, Institut National des Sciences Appliquées, Université Paul Sabatié, Institut National Polytechnique, F-31077 Toulouse, France; UMR792 Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés, Institut National de la Recherche Agronomique, F-31400 Toulouse, France; CNRS, UMR5504, F-31400 Toulouse, France;
Maud
M
Heuillet
Université de Toulouse, Institut National des Sciences Appliquées, Université Paul Sabatié, Institut National Polytechnique, F-31077 Toulouse, France; UMR792 Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés, Institut National de la Recherche Agronomique, F-31400 Toulouse, France; CNRS, UMR5504, F-31400 Toulouse, France;
Floriant
F
Bellvert
Université de Toulouse, Institut National des Sciences Appliquées, Université Paul Sabatié, Institut National Polytechnique, F-31077 Toulouse, France; UMR792 Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés, Institut National de la Recherche Agronomique, F-31400 Toulouse, France; CNRS, UMR5504, F-31400 Toulouse, France;
Jean-Charles
JC
Portais
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Montpellier Network of Experimental Histology, BioCampus, CNRS, UMS3426, F-34094 Montpellier, France;
Charlene
C
Berthet
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Montpellier Network of Experimental Histology, BioCampus, CNRS, UMS3426, F-34094 Montpellier, France;
Florence
0000-0003-0366-4315
F
Bernex
Department of Biochemistry, Bicêtre Hospital, 94270 Le Kremlin Bicetre, France.
Michele
M
Brivet
Department of Biochemistry, Bicêtre Hospital, 94270 Le Kremlin Bicetre, France.
Audrey
A
Boutron
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France; laurent.lecam@inserm.fr claude.sardet@inserm.fr.
Laurent
L
Le Cam
Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, Montpellier F-34298, France; INSERM, U1194, Montpellier F-34298, France; Université Montpellier, Montpellier F-34090, France; Institut du Cancer Montpellier, Montpellier F-34298, France; Equipe labellisée Ligue Contre le Cancer, 75013 Paris, France; Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier, UMR5535, CNRS, Montpellier F-34293, France; laurent.lecam@inserm.fr claude.sardet@inserm.fr.
Claude
C
Sardet
D000818:Animals; D001483:Base Sequence; D004268:DNA-Binding Proteins / Q000172:deficiency / Q000378:metabolism*; D055423:Diet, Ketogenic; D008810:Mice, Inbred C57BL; D018345:Mice, Knockout; D008954:Models, Biological; D018485:Muscle Fibers, Skeletal / Q000378:metabolism; D054792:Muscle, Striated / Q000378:metabolism; D010641:Phenotype; D011768:Pyruvate Dehydrogenase Complex / Q000378:metabolism*; D019289:Pyruvic Acid / Q000378:metabolism; D012097:Repressor Proteins; D014157:Transcription Factors / Q000172:deficiency / Q000378:metabolism*; D014158:Transcription, Genetic; D044767:Ubiquitin-Protein Ligases
D004268:DNA-Binding Proteins; D011768:Pyruvate Dehydrogenase Complex; D012097:Repressor Proteins; D014157:Transcription Factors; D019289:Pyruvic Acid; C084953:E4f1 protein, mouse; D044767:Ubiquitin-Protein Ligases
E4F1; PDH; endurance; muscle; pyruvate