Clinical and molecular findings in 39 patients with KBG syndrome caused by deletion or mutation of ANKRD11.
KBG syndrome, due to ANKRD11 alteration is characterized by developmental delay, short stature, dysmorphic facial features, and skeletal anomalies. We report a clinical and molecular study of 39 patients affected by KBG syndrome. Among them, 19 were diagnosed after the detection of a 16q24.3 deletion encompassing the ANKRD11 gene by array CGH. In the 20 remaining patients, the clinical suspicion was confirmed by the identification of an ANKRD11 mutation by direct sequencing. We present arguments to modulate the previously reported diagnostic criteria. Macrodontia should no longer be considered a mandatory feature. KBG syndrome is compatible with autonomous life in adulthood. Autism is less frequent than previously reported. We also describe new clinical findings with a potential impact on the follow-up of patients, such as precocious puberty and a case of malignancy. Most deletions remove the 5'end or the entire coding region but never extend toward 16q telomere suggesting that distal 16q deletion could be lethal. Although ANKRD11 appears to be a major gene associated with intellectual disability, KBG syndrome remains under-diagnosed. NGS-based approaches for sequencing will improve the detection of point mutations in this gene. Broad knowledge of the clinical phenotype is essential for a correct interpretation of the molecular results. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France. alice.goldenberg@chu-rouen.fr.
Alice
A
Goldenberg
Département de génétique médicale, Hôpital de la Timone-Enfant, Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille, France.
Florence
F
Riccardi
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Aude
A
Tessier
Afdeling Genetica, Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen, Holland.
Rolph
R
Pfundt
Département de génétique médicale, Hôpital de la Timone-Enfant, Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille, France.
Tiffany
T
Busa
Aix Marseille Université, INSERM, GMGF, Marseille, France.
Pierre
P
Cacciagli
Unité fonctionnelle de génétique clinique, CHU Robert Debré, Paris, France.
Yline
Y
Capri
Unité fonctionnelle de génétique chromosomique, Hôpital Couple-Enfant, CHU de Grenoble, Université de Grenoble Alpes, INSERM 1209, CNRS UMR 5309, Grenoble, France.
Charles
C
Coutton
Laboratoire d'histologie-embryologie-cytogénétique-BDR, Hôpital Jean Verdier, CHU de Paris Seine-Saint-Denis, APHP et Université Paris 13, Sorbonne Paris Cité, Bondy, France.
Andree
A
Delahaye-Duriez
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Thierry
T
Frebourg
Laboratoire de génétique des maladies rares et auto-inflammatoires, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
Vincent
V
Gatinois
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Anne-Marie
AM
Guerrot
Département de génétique médicale, Hôpital Arnaud de Villeneuve, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
David
D
Genevieve
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Francois
F
Lecoquierre
APHP, Département de Génétique, Centre de référence déficiences intellectuelles de Causes Rares, GRC UPMC "déficiences intellectuelles et autisme", Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France.
Aurélia
A
Jacquette
Unité fonctionnelle de génétique médicale et cytogénétique, Hôpital Caremeau, CHU de Nîmes, Nîmes, France.
Philippe
P
Khau Van Kien
Service de génétique clinique, Hôpital de Brabois, CHU de Nancy, Nancy, France.
Bruno
B
Leheup
Service de génétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Sandrine
S
Marlin
Unité fonctionnelle de génétique clinique, CHU Robert Debré, Paris, France.
Alain
A
Verloes
Service de génétique médicale, GH Pellegrin, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France.
Vincent
V
Michaud
Unité fonctionnelle de cytogénétique, CH de Valence, Valence, France.
Gwenael
G
Nadeau
APHP, Département de Génétique, Centre de référence déficiences intellectuelles de Causes Rares, GRC UPMC "déficiences intellectuelles et autisme", Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière, Paris, France.
Cyril
C
Mignot
Département de pédiatrie et génétique médicale, Hôpital Morvan, CHRU de Brest, Brest, France.
Philippe
P
Parent
Service de génétique, Hôpital Femme-Mère-Enfant, GH Est, CHU de Lyon, Lyon, France.
Massimiliano
M
Rossi
Service de génétique, Hôpital Bretonneau, CHRU de Tours, Tours, France.
Annick
A
Toutain
Service de génétique médicale, Hôpital de Hautepierre, CHU de Strasbourg, Strasbourg, France.
Elise
E
Schaefer
Centre de génétique, Hôpital François Mitterrand, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Centre de génétique humaine, Hôpital Saint-Jacques, CHRU de Besançon, Besançon, France.
Lionel
L
Van Maldergem
Centre de génétique, Hôpital François Mitterrand, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Julien
J
Thevenon
Unité fonctionnelle de génétique chromosomique, Hôpital Couple-Enfant, CHU de Grenoble, Université de Grenoble Alpes, INSERM 1209, CNRS UMR 5309, Grenoble, France.
Véronique
V
Satre
Unité fonctionnelle de génétique clinique, CHU Robert Debré, Paris, France.
Laurence
L
Perrin
Service de génétique clinique Guy Fontaine, Hôpital Jeanne de Flandre, CHRU de Lille, Lille, France.
Catherine
C
Vincent-Delorme
Service de génétique clinique, Hôpital de Brabois, CHU de Nancy, Nancy, France.
Arthur
A
Sorlin
Département de génétique médicale, Hôpital de la Timone-Enfant, Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille, France.
Chantal
C
Missirian
Aix Marseille Université, INSERM, GMGF, Marseille, France.
Laurent
L
Villard
Aix Marseille Université, Inserm, IRD, UMR_S912, SESSTIM, Marseille, France.|APHM, Hôpital de la Timone, BiosTIC, Marseille, France.
Julien
J
Mancini
Service de génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Pascale
P
Saugier-Veber
Département de génétique médicale, Hôpital de la Timone-Enfant, Assistance publique hôpitaux de Marseille, Marseille, France.|Aix Marseille Université, INSERM, GMGF, Marseille, France.
Nicole
N
Philip
D000015:Abnormalities, Multiple / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000368:Aged; D000483:Alleles; D019943:Amino Acid Substitution; D001848:Bone Diseases, Developmental / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D002648:Child; D002675:Child, Preschool; D002872:Chromosome Deletion; D002885:Chromosomes, Human, Pair 16; D055028:Comparative Genomic Hybridization; D019066:Facies; D005260:Female; D056726:Genetic Association Studies; D006801:Humans; D007223:Infant; D008607:Intellectual Disability / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D009154:Mutation; D010641:Phenotype; D012097:Repressor Proteins / Q000235:genetics*; D012189:Retrospective Studies; D014071:Tooth Abnormalities / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D055815:Young Adult
C492515:ANKRD11 protein, human; D012097:Repressor Proteins
16q24.3 deletion; ANKRD11; KBG syndrome; haploinsufficiency; long-term prognosis