Mechanisms of resistance to anti-epidermal growth factor receptor inhibitors in metastatic colorectal cancer.
The prognosis of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) remain poor despite the impressive improvement of treatments observed over the last 20 years that led to an increase in median overall survival from 6 mo, with the only best supportive care, to approximately 30 mo with the introduction of active chemotherapy drugs and targeted agents. The monoclonal antibodies (moAbs) cetuximab and panitumumab, directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR), undoubtedly represent a major step forward in the treatment of mCRC, given the relevant efficacy in terms of progression-free survival, overall survival, response rate, and quality of life observed in several phase III clinical trials among different lines of treatment. However, the anti-EGFR moAbs were shown only to be effective in a subset of patients. For instance, KRAS and NRAS mutations have been identified as biomarkers of resistance to these drugs, improving the selection of patients who might derive a benefit from these treatments. Nevertheless, several other alterations might affect the response to these drugs, and unfortunately, even the responders eventually become resistant by developing secondary (or acquired) resistance in approximately 13-18 mo. Several studies highlighted that the landscape of responsible alterations of both primary and acquired resistance to anti-EGFR drugs biochemically converge into MEK-ERK and PIK3CA-AKT pathways. In this review, we describe the currently known mechanisms of primary and acquired resistance to anti-EGFR moAbs together with the various strategies evaluated to prevent, overcame or revert them.
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Vincenzo
V
Sforza
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Erika
E
Martinelli
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Fortunato
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Ciardiello
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Valentina
V
Gambardella
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Stefania
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Napolitano
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Giulia
G
Martini
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Carminia
C
Della Corte
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Claudia
C
Cardone
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Marianna L
ML
Ferrara
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Alfonso
A
Reginelli
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Giuseppina
G
Liguori
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Giulio
G
Belli
Vincenzo Sforza, Erika Martinelli, Fortunato Ciardiello, Stefania Napolitano, Giulia Martini, Carminia della Corte, Claudia Cardone, Marianna L Ferrara, Teresa Troiani, Oncologia medica, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale "F. Magrassi e A. Lanzara", Seconda Università degli Studi di Napoli, 80131 Naples, Italy.
Teresa
T
Troiani
D000911:Antibodies, Monoclonal / Q000627:therapeutic use*; D000970:Antineoplastic Agents / Q000627:therapeutic use*; D000068818:Cetuximab / Q000627:therapeutic use*; D058534:Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases; D015179:Colorectal Neoplasms / Q000188:drug therapy* / Q000473:pathology; D019008:Drug Resistance, Neoplasm; D066246:ErbB Receptors / Q000037:antagonists & inhibitors*; D020558:GTP Phosphohydrolases / Q000235:genetics; D006801:Humans; D020935:MAP Kinase Signaling System; D008565:Membrane Proteins / Q000235:genetics; D009154:Mutation; D009362:Neoplasm Metastasis; D000077544:Panitumumab; D019869:Phosphatidylinositol 3-Kinases / Q000378:metabolism; D048493:Proto-Oncogene Proteins B-raf / Q000235:genetics; D051057:Proto-Oncogene Proteins c-akt / Q000378:metabolism; D016283:Proto-Oncogene Proteins p21(ras) / Q000235:genetics; D015398:Signal Transduction
D000911:Antibodies, Monoclonal; D000970:Antineoplastic Agents; C117307:KRAS protein, human; D008565:Membrane Proteins; D000077544:Panitumumab; D019869:Phosphatidylinositol 3-Kinases; D058534:Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases; C484760:PIK3CA protein, human; C512478:EGFR protein, human; D066246:ErbB Receptors; C482119:BRAF protein, human; D048493:Proto-Oncogene Proteins B-raf; D051057:Proto-Oncogene Proteins c-akt; D020558:GTP Phosphohydrolases; C579846:NRAS protein, human; D016283:Proto-Oncogene Proteins p21(ras); D000068818:Cetuximab
BRAF; Epidermal growth factor receptor; KRAS; MET; Metastatic colorectal cancer; Monoclonal antibodies; Mutation; NRAS; PIK3CA; Resistance