7-Chloro-4-aminoquinoline γ-hydroxy-γ-lactam derived-tetramates as a new family of antimalarial compounds.
In this Letter we report on an efficient and short 2-3 steps synthesis of γ-hydroxy-γ-lactam derived-tetramates bearing a 7-chloro-4-aminoquinoline skeleton and their evaluation as potent antimalarials. These molecules were obtained through ring opening-ring closure (RORC) process of γ-ylidene-tetronate derivatives in the presence of 7-chloro-4-aminoquinoline-derived amines. In vitro antimalarial activity of these new γ-lactams was evaluated against Plasmodium falciparum clones of variable sensitivity (3D7 and W2) and they were found to be active in the range of 14-827nM with generally good resistance index. A preliminary SAR study is also presented to explain these results. Finally, the most active compounds did not show in vitro cytotoxicity when tested against Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) up to concentration of 50μM and they were stable at pH 7.4 for at least 48h.
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Nicolas
N
Chopin
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Shinya
S
Iikawa
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Julien
J
Bosson
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Adeline
A
Lavoignat
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Guillaume
G
Bonnot
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Anne-Lise
AL
Bienvenu
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France.
Stéphane
S
Picot
Normandie Université, UNIROUEN, INSA Rouen, CNRS, COBRA (UMR 6014), Equipe "Biomolécules Fluorées", F-76821 Mont Saint Aignan Cedex, France. Electronic address: jean-philippe.bouillon@univ-rouen.fr.
Jean-Philippe
JP
Bouillon
Université Claude Bernard Lyon 1, Université de Lyon, Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires ICBMS (UMR 5246), Equipe "Synthèse de Molécules d'Intérêt Thérapeutique (SMITh)", 43 bd du 11 Novembre 1918, F-69622 Villeurbanne, France. Electronic address: maurice.medebielle@univ-lyon1.fr.
Maurice
M
Médebielle
D000818:Animals; D000962:Antimalarials / Q000494:pharmacology*; D006860:Hydrogen Bonding; D007769:Lactams / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D010963:Plasmodium falciparum / Q000187:drug effects*; D013329:Structure-Activity Relationship
D000962:Antimalarials; D007769:Lactams
Aminoquinoline; Antimalarial; Lactam; Tetramate; Tetronate