Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of 1-oxa-4-thiaspiro- and 1,4-dithiaspiro[4.5]decane derivatives as potent and selective 5-HT1Areceptor agonists.
Recently, 1-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl)-4-(2-methoxyphenyl)piperazine (1) was reported as a potent 5-HT1AR agonist with a moderate 5-HT1AR selectivity. In an extension of this work a series of derivatives of 1, obtained by combining different heterocyclic rings with a more flexible amine chain, was synthesized and tested for binding affinity and activity at 5-HT1AR and α1adrenoceptors. The results led to the identification of 14 and 15 as novel 5-HT1AR partial agonists, the first being outstanding for selectivity (5-HT1A/α1d= 80), the latter for potency (pD2= 9.58) and efficacy (Emax= 74%). Theoretical studies of ADME properties shows a good profile for the entire series and MDCKII-MDR1 cells permeability data predict a good BBB permeability of compound 15, which possess a promising neuroprotective activity. Furthermore, in mouse formalin test, compound 15 shows a potent antinociceptive activity suggesting a new strategy for pain control.
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via Campi 103, 41125, Modena, Italy.
Silvia
S
Franchini
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via Campi 103, 41125, Modena, Italy.
Leda Ivanova
LI
Manasieva
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via Campi 103, 41125, Modena, Italy.
Claudia
C
Sorbi
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via Campi 103, 41125, Modena, Italy.
Umberto M
UM
Battisti
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Genova, Viale Benedetto XV 3, 16132, Genova, Italy.
Paola
P
Fossa
Dipartimento di Farmacia, Università degli Studi di Genova, Viale Benedetto XV 3, 16132, Genova, Italy.
Elena
E
Cichero
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari "Aldo Moro", Via E. Orabona 4, I-70125, Bari, Italy.
Nunzio
N
Denora
Dipartimento di Farmacia-Scienze del Farmaco, Università degli Studi di Bari "Aldo Moro", Via E. Orabona 4, I-70125, Bari, Italy; Istituto tumori IRCCS "Giovanni Paolo II", Via Orazio Flacco, 65, 70124, Bari, Italy.
Rosa Maria
RM
Iacobazzi
Divisione Ricerca e Sviluppo, Recordati S.p.A., Via Civitali 1, 20148, Milano, Italy.
Antonio
A
Cilia
Divisione Ricerca e Sviluppo, Recordati S.p.A., Via Civitali 1, 20148, Milano, Italy.
Lorenza
L
Pirona
Dipartimento di Scienze del Farmaco Sezione di Chimica Farmaceutica e sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi di Catania, Viale Andrea Doria 6, 95125, Catania, Italy.
Simone
S
Ronsisvalle
Dipartimento di Scienze del Farmaco Sezione di Chimica Farmaceutica e sezione di Farmacologia e Tossicologia, Università degli Studi di Catania, Viale Andrea Doria 6, 95125, Catania, Italy.
Giuseppina
G
Aricò
Dipartimento di Scienze della Vita, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Via Campi 103, 41125, Modena, Italy. Electronic address: livio.brasili@unimore.it.
Livio
L
Brasili
D000473:Alkanes / Q000737:chemistry* / Q000493:pharmacokinetics / Q000494:pharmacology / Q000627:therapeutic use*; D000700:Analgesics / Q000737:chemistry* / Q000493:pharmacokinetics / Q000494:pharmacology / Q000627:therapeutic use*; D000818:Animals; D001812:Blood-Brain Barrier / Q000378:metabolism; D005557:Formaldehyde; D006801:Humans; D008297:Male; D051379:Mice; D008958:Models, Molecular; D010146:Pain / Q000139:chemically induced / Q000188:drug therapy*; D010147:Pain Measurement; D044282:Receptor, Serotonin, 5-HT1A / Q000378:metabolism; D058825:Serotonin 5-HT1 Receptor Agonists / Q000737:chemistry* / Q000493:pharmacokinetics / Q000494:pharmacology / Q000627:therapeutic use*; D013141:Spiro Compounds / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology; D013329:Structure-Activity Relationship
D000473:Alkanes; D000700:Analgesics; D058825:Serotonin 5-HT1 Receptor Agonists; D013141:Spiro Compounds; D044282:Receptor, Serotonin, 5-HT1A; D005557:Formaldehyde; C012867:decane
5-HT1A receptor; Agonist; Analgesic activity; BBB penetration; Neuroprotection