May cannabinoids prevent the development of chemotherapy-induced diarrhea and intestinal mucositis? Experimental study in the rat.
BACKGROUND
The antineoplastic drug 5-fluoruracil (5-FU) is a pirimidine analog, which frequently induces potentially fatal diarrhea and mucositis. Cannabinoids reduce gastrointestinal motility and secretion and might prevent 5-FU-induced gut adverse effects. Here, we asked whether cannabinoids may prevent diarrhea and mucositis induced by 5-FU in the rat.


METHODS
Male Wistar rats received vehicle or the non-selective cannabinoid agonist WIN 55,212-2 (WIN; 0.5 mg kg-1injection-1, 1 injection day-1, 4 consecutive days) by intraperitoneal (ip) route; on the first 2 days, animals received also saline or 5-FU (150 mg kg-1injection-1, cumulative dose of 300 mg kg-1). Gastrointestinal motor function was radiographically studied after barium contrast intragastric administration on experimental days 1 and 4. Structural alterations of the stomach, small intestine and colon were histologically studied on day 4. PAS staining and immunohistochemistry for Ki67, chromogranin A and CD163 were used to detect secretory, proliferating, and endocrine cells, and activated macrophages respectively.


RESULTS
As shown radiographically, 5-FU induced significant gastric emptying delay (on days 1 and 4) and diarrhea (on day 4). WIN did not significantly alter the motility curves obtained for either control or 5-FU-treated animals but tended to reduce the severity of 5-FU-induced diarrhea and increased permanence of barium from day 1 to the beginning of day 4 in 5-FU-treated animals. 5-FU-induced mucositis was severe and not counteracted by WIN.


CONCLUSIONS
5-FU-induced diarrhea, but not mucositis, was partly prevented by WIN at a low dose. Cannabinoids might be useful to prevent chemotherapy-induced diarrhea.
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC), Madrid, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Química Médica, IQM (CSIC), Madrid, Spain.|Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.
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Abalo
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC), Madrid, Spain.|Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.
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Uranga
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.
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Pérez-García
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.
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de Andrés
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC), Madrid, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Química Médica, IQM (CSIC), Madrid, Spain.|Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.
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Girón
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC), Madrid, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Química Médica, IQM (CSIC), Madrid, Spain.|Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.
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Vera
Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.|Unidad del Dolor, Servicio de Anestesiología, Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM), Madrid, Spain.
A E
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López-Pérez
Departamento de Ciencias Básicas de la Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Rey Juan Carlos, Madrid, Alcorcón, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación, CIAL (CSIC), Madrid, Spain.|Unidad Asociada I+D+i al Instituto de Química Médica, IQM (CSIC), Madrid, Spain.|Grupo de Excelencia Investigadora URJC-Banco de Santander-Grupo Multidisciplinar de Investigación y Tratamiento del Dolor (i+DOL), Madrid, Spain.
M I
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Martín-Fontelles
D000818:Animals; D000970:Antineoplastic Agents / Q000633:toxicity*; D002186:Cannabinoids / Q000494:pharmacology / Q000627:therapeutic use*; D003967:Diarrhea / Q000139:chemically induced / Q000473:pathology / Q000517:prevention & control*; D005472:Fluorouracil / Q000633:toxicity*; D005769:Gastrointestinal Motility / Q000187:drug effects / Q000502:physiology; D007413:Intestinal Mucosa / Q000187:drug effects* / Q000473:pathology; D008297:Male; D052016:Mucositis / Q000139:chemically induced / Q000000981:diagnostic imaging / Q000517:prevention & control*; D051381:Rats; D017208:Rats, Wistar
D000970:Antineoplastic Agents; D002186:Cannabinoids; D005472:Fluorouracil
5-fluorouracil; cannabinoids; chemotherapy-induced adverse effects; diarrhea; gastrointestinal motility