Synthesis, Pharmacological Profile and Docking Studies of New Sulfonamides Designed as Phosphodiesterase-4 Inhibitors.
Prior investigations showed that increased levels of cyclic AMP down-regulate lung inflammatory changes, stimulating the interest in phosphodiesterase (PDE)4 as therapeutic target. Here, we described the synthesis, pharmacological profile and docking properties of a novel sulfonamide series (5 and 6a-k) designed as PDE4 inhibitors. Compounds were screened for their selectivity against the four isoforms of human PDE4 using an IMAP fluorescence polarized protocol. The effect on allergen- or LPS-induced lung inflammation and airway hyper-reactivity (AHR) was studied in A/J mice, while the xylazine/ketamine-induced anesthesia test was employed as a behavioral correlate of emesis in rodents. As compared to rolipram, the most promising screened compound, 6a (LASSBio-448) presented a better inhibitory index concerning PDE4D/PDE4A or PDE4D/PDE4B. Accordingly, docking analyses of the putative interactions of LASSBio-448 revealed similar poses in the active site of PDE4A and PDE4C, but slight unlike orientations in PDE4B and PDE4D. LASSBio-448 (100 mg/kg, oral), 1 h before provocation, inhibited allergen-induced eosinophil accumulation in BAL fluid and lung tissue samples. Under an interventional approach, LASSBio-448 reversed ongoing lung eosinophilic infiltration, mucus exacerbation, peribronchiolar fibrosis and AHR by allergen provocation, in a mechanism clearly associated with blockade of pro-inflammatory mediators such as IL-4, IL-5, IL-13 and eotaxin-2. LASSBio-448 (2.5 and 10 mg/kg) also prevented inflammation and AHR induced by LPS. Finally, the sulfonamide derivative was shown to be less pro-emetic than rolipram and cilomilast in the assay employed. These findings suggest that LASSBio-448 is a new PDE4 inhibitor with marked potential to prevent and reverse pivotal pathological features of diseases characterized by lung inflammation, such as asthma.
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR). Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.|Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.
Isabelle Karine da Costa
IK
Nunes
Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.|Laborat×rio de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Rio de Janeiro, Brasil.
Everton Tenório
ET
de Souza
Programa de Pós-graduação em Farmacologia e Química Medicinal, Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.|Laborat×rio de Inflamação, Instituto Oswaldo Cruz-Fiocruz, Rio de Janeiro, Brasil.
Suzana Vanessa S
SV
Cardozo
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Vinicius de Frias
VF
Carvalho
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Nelilma Correia
NC
Romeiro
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Patrícia Machado Rodrigues E
PM
Silva
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Marco Aurélio
MA
Martins
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Eliezer J
EJ
Barreiro
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Lídia Moreira
LM
Lima
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