Comparison of in Silico, Electrochemical, in Vitro and in Vivo Metabolism of a Homologous Series of (Radio)fluorinated σ1Receptor Ligands Designed for Positron Emission Tomography.
The imaging of σ1receptors in the brain by fluorinated radiotracers will be used for the validation of σ1receptors as drug targets as well as for differential diagnosis of diseases in the central nervous system. The biotransformation of four homologous fluorinated PET tracers 1'-benzyl-3-(ω-fluoromethyl to ω-fluorobutyl)-3H-spiro[2]benzofuran-1,4'-piperidine] ([18F]1-4) was investigated. In silico studies using fast metabolizer (FAME) software, electrochemical oxidations, in vitro studies with rat liver microsomes, and in vivo metabolism studies after application of the PET tracers [18F]1-4 to mice were performed. Combined liquid chromatography and mass spectrometry (HPLC-MS) analysis allowed structural identification of non-radioactive metabolites. Radio-HPLC and radio-TLC provided information about the presence of unchanged parent radiotracers and their radiometabolites. Radiometabolites were not found in the brain after application of [18F]2-4, but liver, plasma, and urine samples contained several radiometabolites. Less than 2 % of the injected dose of [18F]4 reached the brain, rendering [18F]4 less appropriate as a PET tracer than [18F]2 and [18F]3. Compounds [18F]2 and [18F]3 possess the most promising properties for imaging of σ1receptors in the brain. High σ1affinity (Ki=0.59 nm), low lipophilicity (logD7.4=2.57), high brain penetration (4.6 % of injected dose after 30 min), and the absence of radiometabolites in the brain favor the fluoroethyl derivative [18F]2 slightly over the fluoropropyl derivative [18F]3 for human use.
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 48, 48149, Münster, Germany.
Christian
C
Wiese
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 48, 48149, Münster, Germany.
Eva
E
Große Maestrup
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 48, 48149, Münster, Germany.
Fabian
F
Galla
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 48, 48149, Münster, Germany.
Dirk
D
Schepmann
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Achim
A
Hiller
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Steffen
S
Fischer
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Friedrich-Alexander
FA
Ludwig
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Winnie
W
Deuther-Conrad
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Cornelius K
CK
Donat
Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf, Institut für Radiopharmazeutische Krebsforschung, Forschungsstelle Leipzig, Permoserstraße 15, 04318, Leipzig, Germany.
Peter
P
Brust
Institut für Anorganische und Analytische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 30, 48149, Münster, Germany.|Cells-in-Motion Cluster of Excellence (EXC 100-CiM), Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 48149, Münster, Germany.
Lars
L
Büter
Institut für Anorganische und Analytische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 30, 48149, Münster, Germany.|Cells-in-Motion Cluster of Excellence (EXC 100-CiM), Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 48149, Münster, Germany.
Uwe
U
Karst
Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Corrensstraße 48, 48149, Münster, Germany.|Cells-in-Motion Cluster of Excellence (EXC 100-CiM), Westfälische Wilhelms-Universität Münster, 48149, Münster, Germany.
Bernhard
B
Wünsch
biotransformation; electrochemistry; fluorination; metabolism; oxidation; positron emission tomography; σ1 receptor ligands