Mutations in the HECT domain of NEDD4L lead to AKT-mTOR pathway deregulation and cause periventricular nodular heterotopia.
Neurodevelopmental disorders with periventricular nodular heterotopia (PNH) are etiologically heterogeneous, and their genetic causes remain in many cases unknown. Here we show that missense mutations in NEDD4L mapping to the HECT domain of the encoded E3 ubiquitin ligase lead to PNH associated with toe syndactyly, cleft palate and neurodevelopmental delay. Cellular and expression data showed sensitivity of PNH-associated mutants to proteasome degradation. Moreover, an in utero electroporation approach showed that PNH-related mutants and excess wild-type NEDD4L affect neurogenesis, neuronal positioning and terminal translocation. Further investigations, including rapamycin-based experiments, found differential deregulation of pathways involved. Excess wild-type NEDD4L leads to disruption of Dab1 and mTORC1 pathways, while PNH-related mutations are associated with deregulation of mTORC1 and AKT activities. Altogether, these data provide insights into the critical role of NEDD4L in the regulation of mTOR pathways and their contributions in cortical development.
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.|Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Loïc
L
Broix
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Hélène
H
Jagline
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Ekaterina
E
Ivanova
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Stéphane
S
Schmucker
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Nathalie
N
Drouot
Manchester Centre For Genomic medicine, Central Manchester University Hospitals National Health Service Trust, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, UK.
Jill
J
Clayton-Smith
National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, UK.
Alistair T
AT
Pagnamenta
Manchester Centre For Genomic medicine, Central Manchester University Hospitals National Health Service Trust, Manchester Academic Health Science Centre, Manchester, UK.
Kay A
KA
Metcalfe
Service de Génétique Médicale, University Hospital of Nantes, Nantes, France.
Bertrand
B
Isidor
Unité de Neuropédiatrie et d'épileptologie infantile, University Hospital of Montpellier, Montpellier, France.
Ulrike Walther
UW
Louvier
Epilepsy Genetics Program, Division of Epilepsy and Clinical Neurophysiology Department of Neurology, Boston Children's Hospital, Boston, MA, USA.
Annapurna
A
Poduri
National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, UK.
Jenny C
JC
Taylor
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Peggy
P
Tilly
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Karine
K
Poirier
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Yoann
Y
Saillour
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Nicolas
N
Lebrun
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Tristan
T
Stemmelen
Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Gabrielle
G
Rudolf
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Giuseppe
G
Muraca
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Benjamin
B
Saintpierre
Institut Cochin, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1016, Centre National de la Recherche Scientifique U 8104, Paris Descartes University, Paris, France.
Adrienne
A
Elmorjani
Grappe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée- Neurosciences, University of Liège,, Liège, Belgium.
Martin
M
Moïse
Hôpital Maison Blanche, University Hospital of de Reims, France.
Nathalie Bednarek
NB
Weirauch
Paediatric Neurology Unit, A. Meyer Children's Hospital-University of Florence, Florence, Italy.
Renzo
R
Guerrini
Centre National de Génotypage , Evry, France.
Anne
A
Boland
Centre National de Génotypage , Evry, France.
Robert
R
Olaso
Institut Imagine, Bioinformatics Platform, Paris Descartes University, Paris, France.
Cecile
C
Masson
Institute of Molecular Pathology, Vienna, Austria.
Ratna
R
Tripathy
Institute of Molecular Pathology, Vienna, Austria.
David
D
Keays
Laboratoire de biochimie et génétique moléculaire, Hôpital Cochin, Paris, France.
Cherif
C
Beldjord
Grappe Interdisciplinaire de Génoprotéomique Appliquée- Neurosciences, University of Liège,, Liège, Belgium.
Laurent
L
Nguyen
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Juliette
J
Godin
Department of Clinical Genetics, Oxford University Hospitals National Health Service Trust, UK.
Usha
U
Kini
Institut Imagine, Bioinformatics Platform, Paris Descartes University, Paris, France.
Patrick
P
Nischké
Centre National de Génotypage , Evry, France.
Jean-François
JF
Deleuze
Institut Imagine, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale U1163- Paris Descartes University, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Nadia
N
Bahi-Buisson
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Izabela
I
Sumara
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Maria-Victoria
MV
Hinckelmann
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, U7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.|Service de Diagnostic Génétique, Hôpital Civil de Strasbourg, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France.
Jamel
J
Chelly
D000818:Animals; D002478:Cells, Cultured; D056827:Endosomal Sorting Complexes Required for Transport / Q000235:genetics*; D005260:Female; D006801:Humans; D008297:Male; D051379:Mice; D020125:Mutation, Missense; D000075702:Nedd4 Ubiquitin Protein Ligases; D054091:Periventricular Nodular Heterotopia / Q000235:genetics*; D000072417:Protein Domains / Q000235:genetics; D051057:Proto-Oncogene Proteins c-akt / Q000378:metabolism; D015398:Signal Transduction; D058570:TOR Serine-Threonine Kinases / Q000378:metabolism; D025801:Ubiquitin / Q000378:metabolism; D044767:Ubiquitin-Protein Ligases / Q000235:genetics*
D056827:Endosomal Sorting Complexes Required for Transport; D025801:Ubiquitin; D000075702:Nedd4 Ubiquitin Protein Ligases; C000618485:Nedd4L protein, human; C000618461:Nedd4l protein, mouse; D044767:Ubiquitin-Protein Ligases; C546842:MTOR protein, human; D051057:Proto-Oncogene Proteins c-akt; D058570:TOR Serine-Threonine Kinases
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