title: LXR agonist treatment of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm restores cholesterol efflux and triggers apoptosis.
abstract: Blastic plasmacytoid dendritic cell (PDC) neoplasm (BPDCN) is an aggressive hematological malignancy with a poor prognosis that derives from PDCs. No consensus for optimal treatment modalities is available today and the full characterization of this leukemia is still emerging. We identified here a BPDCN-specific transcriptomic profile when compared with those of acute myeloid leukemia and T-acute lymphoblastic leukemia, as well as the transcriptomic signature of primary PDCs. This BPDCN gene signature identified a dysregulation of genes involved in cholesterol homeostasis, some of them being liver X receptor (LXR) target genes. LXR agonist treatment of primary BPDCN cells and BPDCN cell lines restored LXR target gene expression and increased cholesterol efflux via the upregulation of adenosine triphosphate-binding cassette (ABC) transporters, ABCA1 and ABCG1. LXR agonist treatment was responsible for limiting BPDCN cell proliferation and inducing intrinsic apoptotic cell death. LXR activation in BPDCN cells was shown to interfere with 3 signaling pathways associated with leukemic cell survival, namely: NF-κB activation, as well as Akt and STAT5 phosphorylation in response to the BPDCN growth/survival factor interleukin-3. These effects were increased by the stimulation of cholesterol efflux through a lipid acceptor, the apolipoprotein A1. In vivo experiments using a mouse model of BPDCN cell xenograft revealed a decrease of leukemic cell infiltration and BPDCN-induced cytopenia associated with increased survival after LXR agonist treatment. This demonstrates that cholesterol homeostasis is modified in BPDCN and can be normalized by treatment with LXR agonists which can be proposed as a new therapeutic approach.
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Adam
authors.initials: A
authors.lastname: Ceroi
authors.affiliation: Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.|Faculté de Médecine, Université Bourgogne Franche-Comté, INSERM Unité 866, Dijon, France.
authors.forename: David
authors.initials: D
authors.lastname: Masson
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Anne
authors.initials: A
authors.lastname: Roggy
authors.affiliation: Laboratoire d'Hématologie, Centre de Biologie Pathologie, Institut de Recherches sur le Cancer de Lille, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, INSERM Unité 837, Lille, France; and.
authors.forename: Christophe
authors.initials: C
authors.lastname: Roumier
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Cécile
authors.initials: C
authors.lastname: Chagué
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Thierry
authors.initials: T
authors.lastname: Gauthier
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Laure
authors.initials: L
authors.lastname: Philippe
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Baptiste
authors.initials: B
authors.lastname: Lamarthée
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Fanny
authors.initials: F
authors.lastname: Angelot-Delettre
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Francis
authors.initials: F
authors.lastname: Bonnefoy
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Sylvain
authors.initials: S
authors.lastname: Perruche
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.
authors.forename: Sabeha
authors.initials: S
authors.lastname: Biichle
authors.affiliation: Laboratoire d'Hématologie, Centre de Biologie Pathologie, Institut de Recherches sur le Cancer de Lille, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Lille, INSERM Unité 837, Lille, France; and.
authors.forename: Claude
authors.initials: C
authors.lastname: Preudhomme
authors.affiliation: Laboratoire d'Onco-Hématologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Faculté de Médecine Descartes, Université Sorbonne Paris Cité, INSERM Unité 1151, Paris, France.
authors.forename: Elisabeth
authors.initials: E
authors.lastname: Macintyre
authors.affiliation: Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.|Faculté de Médecine, Université Bourgogne Franche-Comté, INSERM Unité 866, Dijon, France.
authors.forename: Laurent
authors.initials: L
authors.lastname: Lagrost
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Francine
authors.initials: F
authors.lastname: Garnache-Ottou
authors.affiliation: Unité 1098, INSERM, Besançon, France.|Université Bourgogne Franche-Comté, Unité Mixte de Recherche 1098, Besançon, France.|Etablissement Français du Sang Bourgogne Franche-Comté, Besançon, France.|Laboratoires d'Excellence (LabEx) Lipoprotéines et Santé: Prévention et Traitement des Maladies Inflammatoires et du Cancer (LipSTIC), Besançon/Dijon, France.
authors.forename: Philippe
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authors.initials: P
authors.lastname: Saas
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