title: Synthesis of Gly-ψ[(Z)CF═CH]-Phe, a Fluoroalkene Dipeptide Isostere, and Its Incorporation into a Leu-enkephalin Peptidomimetic.
abstract: A new Leu-enkephalin peptidomimetic designed to explore the hydrogen bond acceptor ability of the third peptide bond has been prepared and studied. This new analog is produced by replacing the third amide of Leu-enkephalin with a fluoroalkene. An efficient and innovative synthesis of the corresponding dipeptide surrogate Fmoc-Gly-ψ[(Z)CF═CH]-Phe-OH is described. The key step involves the alkylation of a tin dienolate from the less hindered face of its chiral sulfonamide auxiliary derived from camphor. Once its synthesis was complete, its incorporation into the peptidomimetic sequence was achieved on a solid support with chlorotrityl resin following the Fmoc strategy. The peptidomimetic was characterized using competition binding with [125I]-deltorphin I on membrane extracts of HEK293 cells expressing the mouse delta opioid receptor (DOPr) and based on its abilities to inhibit the electrically induced contractions of the mouse vas deferens and to activate the ERK1/2 signaling pathway in DRGF11/DOPr-GFP cells. Together with our previous observations, our findings strongly suggest that the third amide bond of Leu-enkephalin primarily acts as a hydrogen bond acceptor in DOPr. Consequently, this amide bond can be successfully replaced by an ester, a thioamide, or a fluoroalkene without greatly impacting the binding or biological activity of the corresponding analogs. The lipophilicity (LogD7.4) of the active analog was also measured. It appears that fluoroalkenes are almost as efficient at increasing the lipophilicity as normal alkenes.
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Jean-François
authors.initials: JF
authors.lastname: Nadon
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Kristina
authors.initials: K
authors.lastname: Rochon
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Sébastien
authors.initials: S
authors.lastname: Grastilleur
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Guillaume
authors.initials: G
authors.lastname: Langlois
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Thi Thanh Hà
authors.initials: TT
authors.lastname: Dao
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Véronique
authors.initials: V
authors.lastname: Blais
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Brigitte
authors.initials: B
authors.lastname: Guérin
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Louis
authors.initials: L
authors.lastname: Gendron
authors.affiliation: Laboratoire de synthèse supramoléculaire, Département de chimie, Faculté des sciences ‡Département de pharmacologie-physiologie, §Département d'anesthésiologie, and ∥Département de médecine nucléaire et radiobiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, ⊥Centre de recherche du CHUS, #Quebec Pain Research Network, and Institut de Pharmacologie de Sherbrooke, Université de Sherbrooke , 3001, 12e avenue Nord, Sherbrooke, Québec J1H 5N4, Canada.
authors.forename: Yves L
authors.initials: YL
authors.lastname: Dory
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