HSP110 promotes colorectal cancer growth through STAT3 activation.
Heat shock protein 110 (HSP110) is induced by different stresses and, through its anti-apoptotic and chaperoning properties, helps cells survive these adverse situations. In colon cancers, HSP110 is abnormally abundant. We have recently shown that colorectal cancer patients with microsatellite instability (MSI) had an improved response to chemotherapy because they harbor an HSP110-inactivating mutation (HSP110DE9). In this work, we used patient biopsies, human colorectal cancer cells grown in vitro and in vivo (xenografts), and intestinal crypts to demonstrate that HSP110 is also involved in colon cancer growth. We showed that HSP110 induces colon cancer cell proliferation and that this effect is associated with STAT3 activation, specifically an increase in STAT3 phosphorylation, nuclear translocation and transcription factor activity. STAT3 inhibition blocks the proliferative effect of HSP110. From a molecular standpoint, we demonstrated that HSP110 directly binds to STAT3, thereby facilitating its phosphorylation by JAK2. Finally, we showed a correlation between HSP110 expression and STAT3 phosphorylation in colon cancer patient samples. Thus, the expression of HSP110 in colon cancer contributes to STAT3-dependent tumor growth and the frequent inactivating mutation of this chaperone is probably an important event underlying the improved prognosis in colon cancer displaying MSI.
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Berthenet
INSERM, UMR 938, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.|Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.
A'dem
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Bokhari
INSERM, UMR 938, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.|Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.
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Lagrange
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Marcion
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Boudesco
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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0000-0003-3246-3491
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Causse
CNRS, UMR7216 Epigenetics and Cell Fate, Paris, France.
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De Thonel
INSERM, UMR 938, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.|Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.
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Svrcek
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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AR
Goloudina
AP-HP, Hôpital St Antoine; Service d'Anatomie Pathologique, Paris, France.
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Dumont
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Hammann
Centre d'Etude Atomique, Paris, France.
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Biard
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Demidov
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Seigneuric
INSERM, UMR 938, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.|Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.
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0000-0003-1534-1724
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Duval
INSERM, UMR 938, Equipe Labellisée par la Ligue Nationale Contre le Cancer, Paris, France.|Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Paris, France.
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Collura
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.
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Jego
INSERM, UMR866, Université de Bourgogne Franche-Comté, Faculté des Sciences de Santé, Dijon, France.|INSERM, LNC UMR866, Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer, Dijon, France.|CGFL, Dijon, France.
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Garrido
D000818:Animals; D001706:Biopsy; D045744:Cell Line, Tumor; D049109:Cell Proliferation; D015179:Colorectal Neoplasms / Q000235:genetics / Q000378:metabolism / Q000473:pathology*; D005260:Female; D050957:HSP110 Heat-Shock Proteins / Q000378:metabolism*; D006801:Humans; D007413:Intestinal Mucosa / Q000378:metabolism; D051379:Mice; D008819:Mice, Nude; D009368:Neoplasm Transplantation; D010766:Phosphorylation; D011485:Protein Binding; D050796:STAT3 Transcription Factor / Q000378:metabolism*
D050957:HSP110 Heat-Shock Proteins; C097205:HSPH1 protein, human; D050796:STAT3 Transcription Factor; C494086:STAT3 protein, human