Dominant variants in the splicing factor PUF60 cause a recognizable syndrome with intellectual disability, heart defects and short stature.
Verheij syndrome, also called 8q24.3 microdeletion syndrome, is a rare condition characterized by ante- and postnatal growth retardation, microcephaly, vertebral anomalies, joint laxity/dislocation, developmental delay (DD), cardiac and renal defects and dysmorphic features. Recently, PUF60 (Poly-U Binding Splicing Factor 60 kDa), which encodes a component of the spliceosome, has been discussed as the best candidate gene for the Verheij syndrome phenotype, regarding the cardiac and short stature phenotype. To date, only one patient has been reported with a de novo variant in PUF60 that probably affects function (c.505C>T leading to p.(His169Tyr)) associated with DD, microcephaly, craniofacial and cardiac defects. Additional patients were required to confirm the pathogenesis of this association and further delineate the clinical spectrum. Here we report five patients with de novo heterozygous variants in PUF60 identified using whole exome sequencing. Variants included a splice-site variant (c.24+1G>C), a frameshift variant (p.(Ile136Thrfs*31)), two nonsense variants (p.(Arg448*) and p.(Lys301*)) and a missense change (p.(Val483Ala)). All six patients with a PUF60 variant (the five patients of the present study and the unique reported patient) have the same core facial gestalt as 8q24.3 microdeletions patients, associated with DD. Other findings include feeding difficulties (3/6), cardiac defects (5/6), short stature (5/6), joint laxity and/or dislocation (5/6), vertebral anomalies (3/6), bilateral microphthalmia and irido-retinal coloboma (1/6), bilateral optic nerve hypoplasia (2/6), renal anomalies (2/6) and branchial arch defects (2/6). These results confirm that PUF60 is a major driver for the developmental, craniofacial, skeletal and cardiac phenotypes associated with the 8q24.3 microdeletion.
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France. salima.elchehadeh@chru-strasbourg.fr.|Service de génétique médicale, Institut de génétique médicale d'Alsace (IGMA), Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France. salima.elchehadeh@chru-strasbourg.fr.
Salima
S
El Chehadeh
Department of Genetics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.
Wilhelmina S
WS
Kerstjens-Frederikse
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.|EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.
Julien
http://orcid.org/0000-0001-9271-3961
J
Thevenon
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.|EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Biologie Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
Paul
http://orcid.org/0000-0003-2814-6303
P
Kuentz
EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.
Ange-Line
AL
Bruel
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.|EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Service de Pédiatrie, Hôpital d'enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
Candace
C
Bensignor
Service de génétique médicale, Institut de génétique médicale d'Alsace (IGMA), Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France.|U1112 Laboratoire de Génétique Médicale, Faculté de médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
Hélène
H
Dollfus
U1112 Laboratoire de Génétique Médicale, Faculté de médecine, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.|Service de Neuropédiatrie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France.
Vincent
V
Laugel
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.|EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.|Laboratoire de Biologie Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, CHU de Dijon, Dijon, France.
Jean-Baptiste
JB
Rivière
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.
Yannis
Y
Duffourd
Service de Cardiopédiatrie, Hôpital d'enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
Caroline
C
Bonnet
Service d'Ophtalmologie, APHP, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris, France.|COGNAC-G, UMR 8257: CNRS-IRBA-Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Matthieu P
MP
Robert
Service d'Ophtalmologie, Hôpital Civil, CHU de Dijon, Dijon, France.
Rodica
R
Isaiko
Service d'Ophtalmologie, Hôpital Civil, CHU de Dijon, Dijon, France.
Morgane
M
Straub
Service d'Ophtalmologie, Hôpital Civil, CHU de Dijon, Dijon, France.
Catherine
C
Creuzot-Garcher
Service de Génétique Médicale, & UMR1056 INSERM-UPS, Hôpital de Purpan, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
Patrick
P
Calvas
Service de Génétique Médicale, & UMR1056 INSERM-UPS, Hôpital de Purpan, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
Nicolas
N
Chassaing
Centre of Medical Genetics, University Hospital of Antwerp, Antwerpen-Edegem, Belgium.
Bart
B
Loeys
Centre of Medical Genetics, University Hospital of Antwerp, Antwerpen-Edegem, Belgium.
Edwin
E
Reyniers
Centre of Medical Genetics, University Hospital of Antwerp, Antwerpen-Edegem, Belgium.
Geert
G
Vandeweyer
Centre of Medical Genetics, University Hospital of Antwerp, Antwerpen-Edegem, Belgium.
Frank
http://orcid.org/0000-0003-2024-0485
F
Kooy
Department of Biology and Medical Genetics, Charles University 2nd Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic.
Miroslava
M
Hančárová
Department of Biology and Medical Genetics, Charles University 2nd Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic.
Marketa
M
Havlovicová
Department of Biology and Medical Genetics, Charles University 2nd Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic.
Darina
D
Prchalová
Department of Biology and Medical Genetics, Charles University 2nd Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague, Czech Republic.
Zdenek
Z
Sedláček
Department of Human Genetics, Radboud Institute for Molecular Life Sciences and Donders Centre for Neuroscience, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.
Christian
http://orcid.org/0000-0003-1693-9699
C
Gilissen
Department of Human Genetics, Radboud Institute for Molecular Life Sciences and Donders Centre for Neuroscience, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.
Rolph
R
Pfundt
Department of Genetics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands.
Jolien S Klein
JSK
Wassink-Ruiter
FHU TRANSLAD, Centre de Référence Maladies Rares <<Anomalies du développement et syndromes malformatifs>> de l'Est, Centre de Génétique, CHU de Dijon, Dijon, France.|EA 4271, Génétique et Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
D000293:Adolescent; D002648:Child; D002675:Child, Preschool; D002872:Chromosome Deletion; D002898:Chromosomes, Human, Pair 8 / Q000235:genetics; D004392:Dwarfism / Q000235:genetics* / Q000503:physiopathology; D059472:Exome / Q000235:genetics; D005260:Female; D016368:Frameshift Mutation; D006330:Heart Defects, Congenital / Q000235:genetics* / Q000503:physiopathology; D059014:High-Throughput Nucleotide Sequencing; D006801:Humans; D008607:Intellectual Disability / Q000235:genetics* / Q000503:physiopathology; D008297:Male; D010641:Phenotype; D012326:RNA Splicing / Q000235:genetics; D000072260:RNA Splicing Factors / Q000235:genetics*; D012097:Repressor Proteins / Q000235:genetics*
D000072260:RNA Splicing Factors; D012097:Repressor Proteins; C410595:poly-U binding splicing factor 60KDa