title: New insights into the SAR and drug combination synergy of 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides against Mycobacterium tuberculosis.
abstract: 2-(Quinolin-4-yloxy)acetamides have been described as potent and selective in vitro inhibitors of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) growth. Herein, a new series of optimized compounds were found to demonstrate highly potent antitubercular activity, with minimum inhibitory concentration (MIC) values against drug-susceptible and drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strains in the submicromolar range. Furthermore, the most active compounds had no apparent toxicity to mammalian cells, and they showed intracellular activities similar to those of isoniazid and rifampin in a macrophage model of Mtb infection. Use of the checkerboard method to investigate the association profiles of lead compounds with first- and second-line antituberculosis drugs showed that 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides have a synergistic effect with rifampin. Ultimately, the good permeability, moderate rates of metabolism and low risk of drug-drug interactions displayed by some of the synthesized compounds indicate that 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides may yield candidates to use in the development of novel alternative therapeutics for tuberculosis treatment.
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Bruno Couto
authors.initials: BC
authors.lastname: Giacobbo
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Kenia
authors.initials: K
authors.lastname: Pissinate
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Valnês
authors.initials: V
authors.lastname: Rodrigues-Junior
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Anne Drumond
authors.initials: AD
authors.lastname: Villela
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Estêvão Silveira
authors.initials: ES
authors.lastname: Grams
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Bruno Lopes
authors.initials: BL
authors.lastname: Abbadi
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Fernanda Teixeira
authors.initials: FT
authors.lastname: Subtil
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Nathalia
authors.initials: N
authors.lastname: Sperotto
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Rogério Valim
authors.initials: RV
authors.lastname: Trindade
authors.affiliation: Departamento de Química, Laboratório de Materiais Inorgânicos, Universidade Federal de Santa Maria, 97105-900, Santa Maria, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Davi Fernando
authors.initials: DF
authors.lastname: Back
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Maria Martha
authors.initials: MM
authors.lastname: Campos
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil.
authors.forename: Luiz Augusto
authors.initials: LA
authors.lastname: Basso
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: pablo.machado@pucrs.br.
authors.forename: Pablo
authors.initials: P
authors.lastname: Machado
authors.affiliation: Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Tuberculose, Centro de Pesquisas em Biologia Molecular e Funcional, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil; Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e Molecular, Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, 90619-900, Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brazil. Electronic address: diogenes@pucrs.br.
authors.forename: Diógenes Santiago
authors.initials: DS
authors.lastname: Santos
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