title: New hits as phase II enzymes inducers from a focused library with heteroatom-heteroatom and Michael-acceptor motives.
abstract: The increased activity of phase-II-detoxification enzymes, such as quinone reductase (QR) and glutationS-transferase (GST), correlates with protection against chemically induced carcinogenesis. Herein we studied 11 different chemotypes, pyrazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiazole, 1,3,4-oxathiazole, thienyl hydrazone, α,β-unsaturated-oxime, α,β-unsaturated-N-oxide, coumarin and α,β-unsaturated-carbonyl, as phase-II enzymes inducers in order to identify new pharmacophores with chemopreventive activity. Fifty-four compounds were analyzed on wild-type mouse-hepatoma Hepa-1c1c7 and on the aryl-hydrocarbon-nuclear-translocator (Arnt)-defective mutant BpRc1 cells. New monofunctional inducers of QR and GST were identified, the 1,2,5-oxadiazol-2-oxide(3), the 1,2,4-triazine-4-oxides(23)and(32)and the tetrahydropyrimidinones(28)and(49). It was confirmed that Nrf2 nuclear translocation is the operative molecular mechanism that allows compound(3)to exert protective effects via expression of downstream phase-II enzymes.
authors.affiliation: Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay; Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay.
authors.forename: Mauricio
authors.initials: M
authors.lastname: Cabrera
authors.affiliation: Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay; Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay.
authors.forename: Stefani
authors.initials: S
authors.lastname: de Ovalle
authors.affiliation: Cell Biology Unit, Institut Pasteur Montevideo, 11400 Montevideo, Uruguay; Cell Biology Unit, Institut Pasteur Montevideo, 11400 Montevideo, Uruguay.
authors.forename: Mariela
authors.initials: M
authors.lastname: Bollati-Fogolín
authors.affiliation: Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil; Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil.
authors.forename: Fabiana
authors.initials: F
authors.lastname: Nascimento
authors.affiliation: Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil; Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil.
authors.forename: Patrícia
authors.initials: P
authors.lastname: Corbelini
authors.affiliation: Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil; Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil.
authors.forename: Fernanda
authors.initials: F
authors.lastname: Janarelli
authors.affiliation: Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil; Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil.
authors.forename: Daniel
authors.initials: D
authors.lastname: Kawano
authors.affiliation: Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil; Laboratório de Síntese Orgânica Medicinal/LaSOM, Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul/UFRGS, Porto Alegre/RS, Brazil.
authors.forename: Vera Lucia
authors.initials: VL
authors.lastname: Eifler-Lima
authors.affiliation: Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay; Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay.
authors.forename: Mercedes
authors.initials: M
authors.lastname: González
authors.affiliation: Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay; Grupo de Química Medicinal, Laboratorio de Química Orgánica, Facultad de Ciencias-Facultad de Química, Universidad de la República, 11400 Montevideo, Uruguay.
authors.forename: Hugo
authors.initials: H
authors.lastname: Cerecetto
keywords: 1,2,4-triazine 4-oxide; 1,2,5-oxadiazol 2-oxide; chemopreventive agents; phase II enzyme inducers; tetrahydropyrimidinone