Pharmacokinetics and Tissue Distribution of Benznidazole after Oral Administration in Mice.
Specific chemotherapy using benznidazole (BNZ) for Chagas disease during the chronic stage is controversial due to its limited efficacy and toxic effects. Although BNZ has been used to treat Chagas disease since the 1970s, few studies about the biodistribution of this drug exist. In this study, BNZ tissue biodistribution in a murine model and its pharmacokinetic profile in plasma were monitored. A bioanalytical high-performance liquid chromatography method with a UV detector (HPLC-UV) was developed and validated according to the European Medicines Agency for quantification of BNZ in organs and plasma samples prepared by liquid-liquid extraction using ethyl acetate. The developed method was linear in the BNZ concentration, which ranged from 0.1 to 100.0 μg/ml for plasma, spleen, brain, colon, heart, lung, and kidney and from 0.2 to 100.0 μg/ml for liver. Validation assays demonstrated good stability for BNZ under all conditions evaluated. Pharmacokinetic parameters confirmed rapid, but low, absorption of BNZ after oral administration. Biodistribution assays demonstrated different maximum concentrations in organs and similar times to maximum concentration and mean residence times, with means of 40 min and 2.5 h, respectively. Therefore, the biodistribution of BNZ is extensive, reaching organs such as the heart and colon, which are the most relevant organs affected byTrypanosoma cruziinfection, and also the spleen, brain, liver, lungs, and kidneys. Simultaneous analyses of tissues and plasma indicated high BNZ metabolism in the liver. Our results suggest that low bioavailability, instead of inadequate biodistribution, could be responsible for therapeutic failure during the chronic phase of Chagas disease.
Laboratório de Pesquisas Clínicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas (CiPHARMA), Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.|Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Luísa
L
Perin
Núcleo de Pesquisas em Produtos Naturais e Sintéticos, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, Brazil.
Rodrigo
R
Moreira da Silva
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Kátia da Silva
KD
Fonseca
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Jamille Mirelle de Oliveira
JM
Cardoso
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Fernando Augusto Siqueira
FA
Mathias
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Levi Eduardo Soares
LE
Reis
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.|Tropical Medicine and International Health Unit, Department of Infectious Diseases, Vall d'Hebron University Hospital, Universitat Autònoma de Barcelona, PROSICS Barcelona, Barcelona, Spain.
Israel
I
Molina
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.|Laboratório de Imunologia Celular e Molecular, Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil.
Rodrigo
R
Correa-Oliveira
Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.|Laboratório de Morfopatologia, Departamento de Ciências Biológicas, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Paula Melo de Abreu
PM
Vieira
Laboratório de Pesquisas Clínicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas (CiPHARMA), Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil carneirocm@gmail.com.|Laboratório de Imunopatologia, Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Exatas e Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.|Departamento de Análises Clínicas, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, Minas Gerais, Brazil.
Cláudia Martins
CM
Carneiro
D000284:Administration, Oral; D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000818:Animals; D014355:Chagas Disease / Q000097:blood / Q000188:drug therapy; D002851:Chromatography, High Pressure Liquid; D005260:Female; D006801:Humans; D008297:Male; D051379:Mice; D009593:Nitroimidazoles / Q000097:blood* / Q000493:pharmacokinetics / Q000627:therapeutic use; D014344:Trypanocidal Agents / Q000097:blood* / Q000493:pharmacokinetics / Q000627:therapeutic use; D014349:Trypanosoma cruzi / Q000187:drug effects / Q000472:pathogenicity; D055815:Young Adult
D009593:Nitroimidazoles; D014344:Trypanocidal Agents; C009999:benzonidazole
Chagas disease; Trypanosoma cruzi; benznidazole