Intragenic FMR1 disease-causing variants: a significant mutational mechanism leading to Fragile-X syndrome.
Fragile-X syndrome (FXS) is a frequent genetic form of intellectual disability (ID). The main recurrent mutagenic mechanism causing FXS is the expansion of a CGG repeat sequence in the 5'-UTR of the FMR1 gene, therefore, routinely tested in ID patients. We report here three FMR1 intragenic pathogenic variants not affecting this sequence, identified using high-throughput sequencing (HTS): a previously reported hemizygous deletion encompassing the last exon of FMR1, too small to be detected by array-CGH and inducing decreased expression of a truncated form of FMRP protein, in three brothers with ID (family 1) and two splice variants in boys with sporadic ID: a de novo variant c.990+1G>A (family 2) and a maternally inherited c.420-8A>G variant (family 3). After clinical reevaluation, the five patients presented features consistent with FXS (mean Hagerman's scores=15). We conducted a systematic review of all rare non-synonymous variants previously reported in FMR1 in ID patients and showed that six of them are convincing pathogenic variants. This study suggests that intragenic FMR1 variants, although much less frequent than CGG expansions, are a significant mutational mechanism leading to FXS and demonstrates the interest of HTS approaches to detect them in ID patients with a negative standard work-up.
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Angélique
A
Quartier
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Hélène
H
Poquet
Service de Génétique et Centre de Référence Anomalies du Développement-Ouest, CHU de Poitiers; EA3808, Université de Poitiers, Poitiers, France.
Brigitte
B
Gilbert-Dussardier
Centre de Référence Anomalies du Développement, Service de génétique, Hospices Civils de Lyon et INSERM U1028, CNRS UMR5292, GENDEV Team, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Lyon, France.
Massimiliano
M
Rossi
Service de neuropédiatrie, CHU Angoulême, Angoulême, France.
Anne-Sophie
AS
Casteleyn
Reference Center for Fragile X and Rare Intellectual Disabilities, Lyon, France.
Vincent des
VD
Portes
Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
Claire
C
Feger
Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
Elsa
E
Nourisson
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Paul
P
Kuentz
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Claire
C
Redin
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Julien
0000-0001-9271-3961
J
Thevenon
Laboratoire de génétique moléculaire et de Cytogénétique, Plateau Technique de Biologie, CHU Dijon, Dijon,France.
Anne-Laure
AL
Mosca-Boidron
Laboratoire de génétique moléculaire et de Cytogénétique, Plateau Technique de Biologie, CHU Dijon, Dijon,France.
Patrick
P
Callier
Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.|Laboratoire de Génétique Médicale, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, INSERM U1112, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
Jean
0000-0002-7682-559X
J
Muller
Centre de Référence Anomalies du Développement, Service de génétique, Hospices Civils de Lyon et INSERM U1028, CNRS UMR5292, GENDEV Team, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Lyon, France.
Gaetan
G
Lesca
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Frédéric
F
Huet
Laboratoire de Génétique Médicale, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, INSERM U1112, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
Véronique
V
Geoffroy
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.|Service de Génétique médicale Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France.
Salima
S
El Chehadeh
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Matthieu
M
Jung
Service de Psychiatrie Générale et Addictologie, CHU, Dijon, Strasbourg,France.
Benoit
B
Trojak
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Stéphanie
S
Le Gras
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Daphné
D
Lehalle
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.
Bernard
B
Jost
Service de Génétique médicale Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, France.
Stéphanie
S
Maury
Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Alice
A
Masurel
Centre de Référence Anomalies du Développement, Service de génétique, Hospices Civils de Lyon et INSERM U1028, CNRS UMR5292, GENDEV Team, Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon, Lyon, France.
Patrick
P
Edery
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
Bénédicte
B
Gérard
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.|Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.|Université de Strasbourg, Illkirch, France.|Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.|Chaire de Génétique Humaine, Collège de France, Illkirch, France.|University of Strasbourg Institute for Advanced studies, Strasbourg, France.
Jean-Louis
JL
Mandel
EA 4271 GAD « Génétique des Anomalies du Développement » and FHU TRANSLAD, CHU Dijon, Université de Bourgogne, Dijon, France.|Centre de Génétique et Centre de Référence Maladies Rares 'Anomalies du Développement, CHU Dijon, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Illkirch, France.|Laboratoire de diagnostic génétique, Institut de Génétique Médicale d'Alsace, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
Amélie
A
Piton
D005260:Female; D051860:Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1 / Q000235:genetics*; D005600:Fragile X Syndrome / Q000175:diagnosis / Q000235:genetics*; D006801:Humans; D008297:Male; D008875:Middle Aged; D009154:Mutation; D020641:Polymorphism, Single Nucleotide; D012326:RNA Splicing; D035781:Siblings
D051860:Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1; C497683:FMR1 protein, human