Targeted Metabolomics Reveals Early Dominant Optic Atrophy Signature in Optic Nerves of Opa1delTTAG/+ Mice.
Dominant optic atrophy (MIM No. 165500) is a blinding condition related to mutations in OPA1, a gene encoding a large GTPase involved in mitochondrial inner membrane dynamics. Although several mouse models mimicking the disease have been developed, the pathophysiological mechanisms responsible for retinal ganglion cell degeneration remain poorly understood.



Using a targeted metabolomic approach, we measured the concentrations of 188 metabolites in nine tissues, that is, brain, three types of skeletal muscle, heart, liver, retina, optic nerve, and plasma in symptomatic 11-month-old Opa1delTTAG/+ mice.



Significant metabolic signatures were found only in the optic nerve and plasma of female mice. The optic nerve signature was characterized by altered concentrations of phospholipids, amino acids, acylcarnitines, and carnosine, whereas the plasma signature showed decreased concentrations of amino acids and sarcosine associated with increased concentrations of several phospholipids. In contrast, the investigation of 3-month-old presymptomatic Opa1delTTAG/+ mice showed no specific plasma signature but revealed a significant optic nerve signature in both sexes, although with a sex effect. The Opa1delTTAG/+ versus wild-type optic nerve signature was characterized by the decreased concentrations of 10 sphingomyelins and 10 lysophosphatidylcholines, suggestive of myelin sheath alteration, and by alteration in the concentrations of metabolites involved in neuroprotection, such as dimethylarginine, carnitine, spermine, spermidine, carnosine, and glutamate, suggesting a concomitant axonal metabolic dysfunction.



Our comprehensive metabolomic investigations revealed in symptomatic as well as in presymptomatic Opa1delTTAG/+ mice, a specific sensitiveness of the optic nerve to Opa1 insufficiency, opening new routes for protective therapeutic strategies.
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Juan Manuel
JM
Chao de la Barca
Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France 3Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1063, Université d'Angers, Angers, France.
Gilles
G
Simard
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1051, Institut des Neurosciences de Montpellier, Montpellier, France.
Emmanuelle
E
Sarzi
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France.
Tanguy
T
Chaumette
Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Guillaume
G
Rousseau
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Stéphanie
S
Chupin
Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Cédric
C
Gadras
Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Lydie
L
Tessier
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France.
Marc
M
Ferré
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France.
Arnaud
A
Chevrollier
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Valérie
V
Desquiret-Dumas
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Naïg
N
Gueguen
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 5Département d'Ophtalmologie, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Stéphanie
S
Leruez
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 6Département de Neurologie, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Christophe
C
Verny
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 5Département d'Ophtalmologie, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France 7Singapore Eye Research Institute, Singapore National Eye Centre, Duke-NUS, Singapore.
Dan
D
Miléa
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Dominique
D
Bonneau
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Patrizia
P
Amati-Bonneau
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Vincent
V
Procaccio
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1051, Institut des Neurosciences de Montpellier, Montpellier, France.
Christian
C
Hamel
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France.
Guy
G
Lenaers
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Pascal
P
Reynier
Pôle de Recherche et d'Enseignement en Médecine Mitochondriale (PREMMi), Institut MITOVASC, Université d'Angers, Angers, France 2Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, France.
Delphine
D
Prunier-Mirebeau
D000818:Animals; D001921:Brain / Q000378:metabolism; D020558:GTP Phosphohydrolases / Q000172:deficiency / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D008099:Liver / Q000378:metabolism; D055442:Metabolome / Q000502:physiology*; D055432:Metabolomics / Q000379:methods; D008822:Mice, Transgenic; D008854:Microscopy, Electron; D018482:Muscle, Skeletal / Q000378:metabolism; D009206:Myocardium / Q000378:metabolism; D029241:Optic Atrophy, Autosomal Dominant / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D009900:Optic Nerve / Q000378:metabolism* / Q000648:ultrastructure; D012160:Retina / Q000378:metabolism
D020558:GTP Phosphohydrolases; C498809:Opa1 protein, mouse