Design, in silico studies, synthesis and in vitro evaluation of oseltamivir derivatives as inhibitors of neuraminidase from influenza A virus H1N1.
Since the neuraminidase (NA) enzyme of the influenza A virus plays a key role in the process of release of new viral particles from a host cell, it is often a target for new drug design. The emergence of NA mutations, such as H275Y, has led to great resistance against neuraminidase inhibitors, including oseltamivir and zanamivir. Hence, we herein designed a set of derivatives by modifying the amine and/or carboxylic groups of oseltamivir. After being screened for their physicochemical (Lipinski's rule) and toxicological properties, the remaining compounds were submitted to molecular and theoretical studies. The docking simulations provided insights into NA recognition patterns, demonstrating that oseltamivir modified at the carboxylic moiety and coupled with anilines had higher affinity and a better binding pose for NA than the derivatives modified at the amine group. Based on these theoretical studies, the new oseltamivir derivatives may have higher affinity to mutant variants and possibly to other viral subtypes. Accordingly, two compounds were selected for synthesis, which together with their respective intermediates were evaluated for their cytotoxicity and antiviral activities. Their biological activity was then tested in cells infected with the A/Puerto Rico/916/34 (H1N1) influenza virus, and virus yield reduction assays were performed. Additionally, by measuring neuraminidase activity with the neuraminidase assay kit it was found that the compounds produced inhibitory activity on this enzyme. Finally, the infected cells were analysed with atomic force microscopy (AFM), observing morphological changes strongly suggesting that these compounds interfered with cellular release of viral particles.
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
Rocío M
RM
Neri-Bazán
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico. Electronic address: jazzgama81@gmail.com.
Jazmín
J
García-Machorro
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
David
D
Méndez-Luna
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
Luis E
LE
Tolentino-López
Laboratorio de Investigación, Departamento de Química Inorgánica, Departamento de Química Orgánica, Laboratorio de Virología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Prolongación de Carpio y Plan de Ayala s/n, Col. Santo Tomas, 11340, Mexico.
Federico
F
Martínez-Ramos
Departamento de Ciencia Básica, Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología, Instituto Politécnico Nacional, Av. Acueducto s/n., Barrio La Laguna Ticomán, 07340, Mexico.
Itzia I
II
Padilla-Martínez
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
Leopoldo
L
Aguilar-Faisal
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
Marvin A
MA
Soriano-Ursúa
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico.
José G
JG
Trujillo-Ferrara
Laboratorio de Investigación, Departamento de Química Inorgánica, Departamento de Química Orgánica, Laboratorio de Virología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Prolongación de Carpio y Plan de Ayala s/n, Col. Santo Tomas, 11340, Mexico.
M Jonathan
MJ
Fragoso-Vázquez
Laboratorio de Investigación, Departamento de Química Inorgánica, Departamento de Química Orgánica, Laboratorio de Virología, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Instituto Politécnico Nacional, Prolongación de Carpio y Plan de Ayala s/n, Col. Santo Tomas, 11340, Mexico.
Blanca L
BL
Barrón
Laboratorios de Modelado Molecular y Diseño de Fármacos, Bioquímica, Medicina de Conservación, Fisiología, Sección de Estudios de Posgrado e Investigación, Escuela Superior de Medicina, Instituto Politécnico Nacional Plan de San Luis y Díaz Mirón s/n, 11340, Mexico. Electronic address: corrjose@gmail.com.
José
J
Correa-Basurto
D000818:Animals; D000998:Antiviral Agents / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D002522:Chlorocebus aethiops; D003198:Computer Simulation; D004285:Dogs; D015195:Drug Design; D024882:Drug Resistance, Viral; D004791:Enzyme Inhibitors / Q000494:pharmacology*; D006367:HeLa Cells; D006801:Humans; D066298:In Vitro Techniques; D053118:Influenza A Virus, H1N1 Subtype / Q000187:drug effects*; D007251:Influenza, Human / Q000188:drug therapy / Q000821:virology; D061985:Madin Darby Canine Kidney Cells; D018625:Microscopy, Atomic Force; D009439:Neuraminidase / Q000037:antagonists & inhibitors*; D009976:Orthomyxoviridae Infections / Q000188:drug therapy / Q000821:virology; D053139:Oseltamivir / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D014709:Vero Cells; D014764:Viral Proteins / Q000037:antagonists & inhibitors
D000998:Antiviral Agents; D004791:Enzyme Inhibitors; D014764:Viral Proteins; D053139:Oseltamivir; D009439:Neuraminidase
Atomic force microscopy; Influenza; Neuraminidase inhibitors; Oseltamivir; π-cation interactions