Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing.
Postzygotic activating mutations of PIK3CA cause a wide range of mosaic disorders collectively referred to as PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). We describe the diagnostic yield and characteristics of PIK3CA sequencing in PROS.



We performed ultradeep next-generation sequencing (NGS) of PIK3CA in various tissues from 162 patients referred to our clinical laboratory and assessed diagnostic yield by phenotype and tissue tested.



We identified disease-causing mutations in 66.7% (108/162) of patients, with mutant allele levels as low as 1%. The diagnostic rate was higher (74%) in syndromic than in isolated cases (35.5%; P = 9.03 × 10-5). We identified 40 different mutations and found strong oncogenic mutations more frequently in patients without brain overgrowth (50.6%) than in those with brain overgrowth (15.2%; P = 0.00055). Mutant allele levels were higher in skin and overgrown tissues than in blood and buccal samples (P = 3.9 × 10-25), regardless of the phenotype.



Our data demonstrate the value of ultradeep NGS for molecular diagnosis of PROS, highlight its substantial allelic heterogeneity, and confirm that optimal diagnosis requires fresh skin or surgical samples from affected regions. Our findings may be of value in guiding future recommendations for genetic testing in PROS and other mosaic conditions.Genet Med advance online publication 02 February 2017.
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Génétique Biologique Histologie, CHRU de Besançon, Besançon, France.
Paul
0000-0003-2814-6303
P
Kuentz
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Child Health and Human Development Program, Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada.
Judith
J
St-Onge
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Yannis
Y
Duffourd
Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Pédiatrie 1 et de Génétique Médicale, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Jean-Benoît
JB
Courcet
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Virginie
0000-0001-8802-6448
V
Carmignac
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Thibaud
T
Jouan
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.
Arthur
0000-0001-8008-9145
A
Sorlin
Département de Pédiatrie et Génétique Médicale, CHU Brest Morvan, Brest, France.
Claire
C
Abasq-Thomas
Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France.
Juliette
0000-0002-8947-6499
J
Albuisson
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Jeanne
0000-0001-5973-4728
J
Amiel
Unité de Génétique Clinique, CHI de Créteil, Créteil, France.
Daniel
D
Amram
Service de Génétique Clinique, CHRU de Tours, Tours, France.
Stéphanie
S
Arpin
Service d'Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Tania
T
Attie-Bitach
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Nadia
N
Bahi-Buisson
Service de Dermatologie, CHU de Nantes, Nantes, France.
Sébastien
S
Barbarot
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Geneviève
G
Baujat
Département de Dermatologie, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
Didier
D
Bessis
Department of Dermatology and Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases (MAGEC), Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, Institut Imagine, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Olivia
O
Boccara
Service d'Histologie-Embryologie-Cytogénétique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Maryse
M
Bonnière
Service de Génétique Clinique, CHU Lille, Lille, France.
Odile
O
Boute
Service de Dermatologie, CHU de Nancy, Nancy, France.
Anne-Claire
AC
Bursztejn
Service de Dermatologie, CHU de Nice, Nice, France.
Christine
C
Chiaverini
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Valérie
0000-0002-2839-9856
V
Cormier-Daire
Département de Génétique Médicale, Maladies rares et Médecine Personnalisée, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
Christine
C
Coubes
Centre de Génétique Chromosomique, GH de l'Institut Catholique de Lille, Lille, France.
Bruno
B
Delobel
Genetics Department, Hospices Civils de Lyon and GENDEV team, Lyon Neuroscience Research Centre, INSERM U1028, CNRS UMR 5292, Claude Bernard Lyon 1 University, Lyon, France.
Patrick
0000-0001-8976-5832
P
Edery
Service de Génétique Médicale, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Hôpital de Hautepierre, Strasbourg, France.
Salima El
SE
Chehadeh
Service de Génétique Médicale, CHU de Clermont-Ferrand, Clermont-Ferrand, France.
Christine
C
Francannet
Département de Génétique Médicale, Maladies rares et Médecine Personnalisée, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
David
0000-0001-6928-6287
D
Geneviève
Service de Génétique, CHU de Rouen et Inserm U1079, Université de Rouen, Centre Normand de Génomique Médicale et Médecine Personnalisée, Rouen, France.
Alice
0000-0002-5864-9182
A
Goldenberg
Service de Pédiatrie, CHU de Tours, Tours, France.
Damien
D
Haye
Service de Génétique Médicale, CHU de Nantes, Nantes, France.
Bertrand
B
Isidor
Unité de Génétique Médicale, CHU de la Réunion, Saint-Pierre, France.
Marie-Line
0000-0003-3778-5422
ML
Jacquemont
Unité de Génétique Médicale et Cytogénétique, CHU de Nîmes, Nîmes, France.
Philippe
P
Khau Van Kien
INSERM U1211, Université de Bordeaux, Service de Génétique Médicale, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France.
Didier
D
Lacombe
Service de Dermatologie, CHU d'Angers, Angers, France.
Ludovic
L
Martin
Unité de Fœtopathologie, APHP, Hôpital Antoine-Béclère, Clamart, France.
Jelena
0000-0003-4595-7271
J
Martinovic
Université François-Rabelais, Service de Dermatologie, Unité de Dermatologie Pédiatrique, CIC Inserm 1415, Tours, France.
Annabel
A
Maruani
Centre d'Activité de Génétique Clinique et Oncogénétique, CHU d'Amiens, Amiens, France.
Michèle
0000-0003-4939-5608
M
Mathieu-Dramard
Centre de Référence des Maladies Rares de la Peau, CHU de Toulouse, Toulouse, France.
Juliette
J
Mazereeuw-Hautier
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Caroline
0000-0002-8749-5899
C
Michot
APHP, Département de Génétique et Cytogénétique, Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, GRC UPMC Déficiences Intellectuelles et Autisme, GH La Pitié Salpêtrière, Paris, France.
Cyril
0000-0002-3462-3463
C
Mignot
Service de Pédiatrie Générale, CHU de la Réunion, Saint-Pierre, France.
Juliette
0000-0002-7198-8322
J
Miquel
INSERM U1211, Université de Bordeaux, Service de Génétique Médicale, CHU de Bordeaux, Bordeaux, France.
Fanny
0000-0002-4316-916X
F
Morice-Picard
Service de Génétique Clinique, CHU Lille, Lille, France.
Florence
0000-0002-1368-1023
F
Petit
Service de Dermatologie, CHU de Lyon, Lyon, France.
Alice
0000-0003-4246-5853
A
Phan
Genetics Department, Hospices Civils de Lyon and GENDEV team, Lyon Neuroscience Research Centre, INSERM U1028, CNRS UMR 5292, Claude Bernard Lyon 1 University, Lyon, France.
Massimiliano
0000-0002-5797-8152
M
Rossi
Service de Génétique Clinique, CHU de Saint-Etienne, Saint-Priest-en-Jarez, France.
Renaud
R
Touraine
Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Hôpital Robert Debré, Paris, France.
Alain
A
Verloes
Service de Génétique Médicale, CHU de Nantes, Nantes, France.
Marie
0000-0003-1010-5618
M
Vincent
Service de Génétique Clinique, CHU Lille, Lille, France.
Catherine
C
Vincent-Delorme
Unité Fonctionnelle de Génétique Clinique, Hôpital Armand-Trousseau, Paris, France.
Sandra
S
Whalen
Département de Génétique Médicale, Maladies rares et Médecine Personnalisée, CHRU de Montpellier, Montpellier, France.
Marjolaine
M
Willems
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Laboratoire de Génétique Chromosomique et Moléculaire, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Nathalie
N
Marle
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Pédiatrie 1 et de Génétique Médicale, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Daphné
0000-0002-2193-8685
D
Lehalle
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Pédiatrie 1 et de Génétique Médicale, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Julien
J
Thevenon
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Pédiatrie 1 et de Génétique Médicale, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Christel
C
Thauvin-Robinet
Department of Dermatology and Reference Center for Genodermatoses and Rare Skin Diseases (MAGEC), Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, Institut Imagine, Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades, Paris, France.
Smaïl
0000-0002-4155-139X
S
Hadj-Rabia
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Pédiatrie 1 et de Génétique Médicale, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Laurence
L
Faivre
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Service de Dermatologie, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.
Pierre
0000-0001-8693-3183
P
Vabres
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement, CHU Dijon Bourgogne, Dijon, France.|Equipe d'Accueil 4271, Génétique des Anomalies du Développement, Université Bourgogne Franche-Comté, Dijon, France.|Child Health and Human Development Program, Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada.|Department of Human Genetics, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada.
Jean-Baptiste
0000-0001-9144-4210
JB
Rivière
D000293:Adolescent; D000328:Adult; D000483:Alleles; D019943:Amino Acid Substitution; D002648:Child; D002675:Child, Preschool; D058534:Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases / Q000235:genetics* / Q000378:metabolism; D019468:Disease Management; D005260:Female; D056726:Genetic Association Studies; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D005820:Genetic Testing / Q000379:methods; D005838:Genotype; D006130:Growth Disorders / Q000175:diagnosis* / Q000235:genetics*; D059014:High-Throughput Nucleotide Sequencing; D006801:Humans; D007223:Infant; D007231:Infant, Newborn; D008297:Male; D009030:Mosaicism; D009154:Mutation; D010641:Phenotype; D011296:Prenatal Diagnosis; D017422:Sequence Analysis, DNA; D055815:Young Adult
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