Further delineation of a rare recessive encephalomyopathy linked to mutations in GFER thanks to data sharing of whole exome sequencing data.
BACKGROUND
Alterations in GFER gene have been associated with progressive mitochondrial myopathy, congenital cataracts, hearing loss, developmental delay, lactic acidosis and respiratory chain deficiency in 3 siblings born to consanguineous Moroccan parents by homozygosity mapping and candidate gene approach (OMIM#613076). Next generation sequencing recently confirmed this association by the finding of compound heterozygous variants in 19-year-old girl with a strikingly similar phenotype, but this ultra-rare entity remains however unknown from most of the scientific community.


METHODS
Whole exome sequencing was performed as part of a "diagnostic odyssey" for suspected mitochondrial condition in 2 patients, presenting congenital cataracts, progressive encephalomyopathy and hypotrophy and detected unreported compound heterozygous variants in GFER.


RESULTS
Thanks to an international data sharing, we found 2 additional patients carrying compound heterozygous variants in GFER. Reverse phenotyping confirmed the phenotypical similarities between the 4 patients. Together with the first literature reports, the review of these 8 cases from 4 unrelated families enables us to better describe this apparently homogeneous disorder, with the clinical and biological stigmata of mitochondrial disease.


CONCLUSIONS
This report highlights the clinical utility of whole exome sequencing and reverse phenotyping for the diagnosis of ultra-rare diseases and underlines the importance of a broad data sharing for accurate clinical delineation of previously unrecognized entities.
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.
S
http://orcid.org/0000-0002-9630-5049
S
Nambot
Biochemical Genetics Laboratory, Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota.|Department of Genetics and Genomics, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota.
D
D
Gavrilov
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
J
http://orcid.org/0000-0001-9271-3961
J
Thevenon
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
A L
AL
Bruel
Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.
M
M
Bainbridge
Service de Génétique Médicale, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France.
M
M
Rio
Service de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux-GH Pellegrin, Bordeaux, France.
C
C
Goizet
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Institut de Recherche Necker Enfants Malades, Hôpital Necker Enfants Malades, Paris, France.
A
A
Rötig
Center for Metabolic Diseases, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium.
J
J
Jaeken
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.
N
N
Niu
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.
F
F
Xia
Service de Pathologie, Pôle Biologie et Pathologie, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux-GH Pellegrin, Bordeaux, France.
A
A
Vital
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.
N
N
Houcinat
Service de Génétique médicale, Centre Hospitalier Universitaire La Pitié Salpêtrière-Charles Foix, Paris, France.
F
F
Mochel
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.
P
P
Kuentz
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.
D
D
Lehalle
Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
Y
Y
Duffourd
Laboratoire de Génétique Moléculaire, Plateau Technique de Biologie, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
J B
JB
Rivière
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
C
C
Thauvin-Robinet
Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.
A L
AL
Beaudet
Centre de Génétique et Centre de référence «Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs», Hôpital d'Enfants, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon, Dijon, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire Médecine Translationnelle et Anomalies du Développement (FHU TRANSLAD), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon et Université de Bourgogne-Franche Comté, Dijon, France.|Génétique des Anomalies du Développement, Université de Bourgogne, Dijon, France.
L
L
Faivre
D000293:Adolescent; D000328:Adult; D002648:Child; D003579:Cytochrome Reductases / Q000235:genetics*; D005260:Female; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D006579:Heterozygote; D006801:Humans; D008297:Male; D017237:Mitochondrial Encephalomyopathies / Q000235:genetics* / Q000503:physiopathology; D009154:Mutation; D050862:Oxidoreductases Acting on Sulfur Group Donors; D010375:Pedigree; D000073359:Exome Sequencing; D055815:Young Adult
D003579:Cytochrome Reductases; C500897:GFER protein, human; D050862:Oxidoreductases Acting on Sulfur Group Donors

GFER
; data sharing; mitochondrial condition; whole-exome sequencing