RACK1 cooperates with NRASQ61Kto promote melanoma in vivo.
Melanoma is the deadliest skin cancer. RACK1 (Receptor for activated protein kinase C) protein was proposed as a biological marker of melanoma in human and domestic animal species harboring spontaneous melanomas. As a scaffold protein, RACK1 is able to coordinate the interaction of key signaling molecules implicated in both physiological cellular functions and tumorigenesis. A role for RACK1 in rewiring ERK and JNK signaling pathways in melanoma cell lines had been proposed. Here, we used a genetic approach to test this hypothesis in vivo in the mouse. We show that Rack1 knock-down in the mouse melanoma cell line B16 reduces invasiveness and induces cell differentiation. We have developed the first mouse model for RACK1 gain of function, Tyr::Rack1-HA transgenic mice, targeting RACK1 to melanocytes in vivo. RACK1 overexpression was not sufficient to initiate melanomas despite activated ERK and AKT. However, in a context of melanoma predisposition, RACK1 overexpression reduced latency and increased incidence and metastatic rate. In primary melanoma cells from Tyr::Rack1-HA, Tyr::NRasQ61Kmice, activated JNK (c-Jun N-terminal kinase) and activated STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) acted as RACK1 oncogenic partners in tumoral progression. A sequential and coordinated activation of ERK, JNK and STAT3 with RACK1 is shown to accelerate aggressive melanoma development in vivo.
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France. Electronic address: cecile.campagne@curie.fr.
C
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Campagne
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, Unité d'Embryologie, d'Histologie et d'Anatomie Pathologique, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Reyes-Gomez
Instituto de Medicina y Biologia Experimental, CONICET, Buenos Aires, Argentina.
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Picco
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Loiodice
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Salaun
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Ezagal
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, Unité d'Embryologie, d'Histologie et d'Anatomie Pathologique, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Bernex
Plateforme de Cytométrie, Département d'Immunologie, Institut Pasteur, F-75724 Paris, France.
P H
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Commère
Unité Neurobiologie Intégrative des Systèmes Cholinergiques, UMR 3571, CNRS, Institut Pasteur, F75724 Paris Cedex 15, France.
S
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Pons
GenPhySE, Université de Toulouse, INRA, INPT, ENVT, Castanet Tolosan, France.
D
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Esquerre
GABI, INRA, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, Jouy-en-Josas, France; LREG, CEA, Université Paris-Saclay, F-78352 Jouy-en-Josas, France.
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Bourneuf
GABI, INRA, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, Jouy-en-Josas, France.
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Estellé
Unité Neurobiologie Intégrative des Systèmes Cholinergiques, UMR 3571, CNRS, Institut Pasteur, F75724 Paris Cedex 15, France.
U
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Maskos
Instituto de Medicina y Biologia Experimental, CONICET, Buenos Aires, Argentina; Centro de Estudios Biomédicos, Biotecnologicos, Ambientales y Diagnostico, Universidad Malmonides, CONICET, Buenos Aires, Argentina.
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Lopez-Bergami
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France.
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Aubin-Houzelstein
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France; CNRS URM 3738, USC INRA 2026, F-75724, France; Institut Pasteur, Département de Biologie du Développement et Cellules Souches, Génétique fonctionnelle de la Souris, 25 rue du Docteur Roux, Paris F-75724, France.
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JJ
Panthier
INRA, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, F-94704 Maisons-Alfort, France; Université Paris-Est, Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort, UMR955 Génétique Fonctionnelle et Médicale, F-94704 Maisons-Alfort, France; GABI, INRA, AgroParisTech, Université Paris-Saclay, Jouy-en-Josas, France. Electronic address: giorgia.egidy-maskos@inra.fr.
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Egidy
D000818:Animals; D000831:Animals, Newborn; D063646:Carcinogenesis / Q000378:metabolism* / Q000473:pathology*; D002454:Cell Differentiation; D002999:Clone Cells; D004195:Disease Models, Animal; D048049:Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases / Q000378:metabolism; D000073659:Gain of Function Mutation / Q000235:genetics; D055785:Gene Knockdown Techniques; D020022:Genetic Predisposition to Disease; D048031:JNK Mitogen-Activated Protein Kinases / Q000378:metabolism; D008544:Melanocytes / Q000378:metabolism / Q000473:pathology; D008546:Melanoma, Experimental / Q000098:blood supply / Q000473:pathology*; D051379:Mice; D009154:Mutation / Q000235:genetics*; D009361:Neoplasm Invasiveness; D009362:Neoplasm Metastasis; D009389:Neovascularization, Pathologic / Q000378:metabolism; D000075370:Receptors for Activated C Kinase / Q000378:metabolism*; D050796:STAT3 Transcription Factor / Q000378:metabolism; D012867:Skin / Q000473:pathology; D018631:ras Proteins / Q000378:metabolism*
C090294:RACK1 protein, mouse; D000075370:Receptors for Activated C Kinase; D050796:STAT3 Transcription Factor; D048049:Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases; D048031:JNK Mitogen-Activated Protein Kinases; D018631:ras Proteins
Angiogenesis; JNK; MAPK pathways; Melanocyte; STAT3; Scaffold