Cynomolgus monkeys are successfully and persistently infected with hepatitis E virus genotype 3 (HEV-3) after long-term immunosuppressive therapy.
Epidemiological studies found that hepatitis E virus genotype 3 (HEV-3) infection was associated with chronic hepatitis and cirrhosis in immunocompromised patients. Our study aimed to investigate the relationship between the host immunosuppressive status and the occurrence of HEV-related chronic hepatitis. Here we describe a successful experimental study, using cynomolgus monkeys previously treated with tacrolimus, a potent calcineurin inhibitor immunosuppressant, and infected with a Brazilian HEV-3 strain isolated from naturally infected pigs. HEV infected monkeys were followed up during 160 days post infection (dpi) by clinical signs; virological, biochemical and haematological parameters; and liver histopathology. The tacrolimus blood levels were monitored throughout the experiment. Immunosuppression was confirmed by clinical and laboratorial findings, such as: moderate weight loss, alopecia, and herpes virus opportunistic infection. In this study, chronic HEV infection was characterized by the mild increase of liver enzymes serum levels; persistent RNA viremia and viral faecal shedding; and liver histopathology. Three out of four immunosuppressed monkeys showed recurrent HEV RNA detection in liver samples, evident hepatocellular ballooning degeneration, mild to severe macro and microvesicular steatosis (zone 1), scattered hepatocellular apoptosis, and lobular focal inflammation. At 69 dpi, liver biopsies of all infected monkeys revealed evident ballooning degeneration (zone 3), discrete hepatocellular apoptosis, and at most mild portal and intra-acinar focal inflammation. At 160 dpi, the three chronically HEV infected monkeys showed microscopic features (piecemeal necrosis) corresponding to chronic hepatitis in absence of fibrosis and cirrhosis in liver parenchyma. Within 4-months follow up, the tacrolimus-immunosuppressed cynomolgus monkeys infected with a Brazilian swine HEV-3 strain exhibited more severe hepatic lesions progressing to chronic hepatitis without liver fibrosis, similarly as shown in tacrolimus-immunosuppressed solid organ transplant (SOT) recipients. The cause-effect relationship between HEV infection and tacrolimus treatment was confirmed in this experiment.
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Noemi Rovaris
http://orcid.org/0000-0001-7269-8477
NR
Gardinali
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Juliana Rodrigues
JR
Guimarães
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Juliana Gil
JG
Melgaço
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Yohan Britto
YB
Kevorkian
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Fernanda de Oliveira
FO
Bottino
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Yasmine Rangel
YR
Vieira
Serviço de Equivalência e Farmacocinética -SEFAR, Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde-VPPIS, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Aline Campos de Azevedo
AC
da Silva
Serviço de Equivalência e Farmacocinética -SEFAR, Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde-VPPIS, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Douglas Pereira
DP
Pinto
Serviço de Equivalência e Farmacocinética -SEFAR, Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde-VPPIS, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Laís Bastos
LB
da Fonseca
Serviço de Equivalência e Farmacocinética -SEFAR, Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde-VPPIS, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Leandro Schiavo
LS
Vilhena
Libbs Indústria Farmacêutica, Embu, São Paulo, Brazil.
Edilson
E
Uiechi
Laboratório de Biologia Molecular de Patógenos (Virologia Molecular), Centro de Ciências Naturais e Humanas-CCNH, Universidade Federal do ABC-UFABC, São Bernardo do Campo, São Paulo, Brazil.
Maria Cristina Carlan
MC
da Silva
Dr. Julio Moran Laboratories, Ebmatingen, Zurich, Switzerland.
Julio
J
Moran
Laboratório de Neurovirulência, Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos Bio-Manguinhos, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Renato Sérgio
RS
Marchevsky
Programa de Computação Científica, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Oswaldo Gonçalves
OG
Cruz
Laboratório de Virologia Animal, Departamento de Medicina Veterinária Preventiva Universidade Estadual de Londrina, Paraná, Brazil.
Rodrigo Alejandro Arellano
RA
Otonel
Laboratório de Virologia Animal, Departamento de Medicina Veterinária Preventiva Universidade Estadual de Londrina, Paraná, Brazil.
Amauri Alcindo
AA
Alfieri
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Jaqueline Mendes
JM
de Oliveira
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Ana Maria Coimbra
AM
Gaspar
Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia, Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Brazil.
Marcelo Alves
MA
Pinto
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