Mutagenic and Cytotoxicity LQB 123 Profile: Safety and Tripanocidal Effect of a Phenyl-t-Butylnitrone Derivative.
The therapeutic options for Chagas disease are limited and its treatment presents a number of drawbacks including toxicity, drug resistance, and insufficient effectiveness against the chronic stage of the disease. Therefore, new therapeutical options are mandatory. In the present work, we evaluated the effect of a phenyl-tert-butylnitrone (PBN) derivate, LQB 123, againstTrypanosoma cruziforms. LQB 123 presented a trypanocidal effect against bloodstream trypomastigotes (IC50= 259.4 ± 6.1μM) and intracellular amastigotes infecting peritoneal macrophages (IC50= 188.2 ± 47.5μM), with no harmful effects upon the mammalian cells (CC50values greater than 4 mM), resulting in a high selectivity index (CC50/IC50> 20). Additionally, metacyclic trypomastigotes submitted to LQB 123 presented an IC50of about 191.8 ± 10.5μM and epimastigotes forms incubated with different concentrations of LQB 123 presented an inhibition of parasite growth with an IC50of 255.1 ± 3.6μM. Finally, we investigated the mutagenic potential of the nitrone by theSalmonella/microsome assay and observed no induction of mutagenicity even in concentrations as high as 33000μM. Taken together, these results present a nonmutagenic compound, with trypanocidal activity against all relevant forms ofT. cruzi, offering new insights into CD treatment suggesting additional in vivo tests.
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Unidade de Desenvolvimento Tecnológico (UDT) de Triagem de Compostos Químicos para Doenças Negligenciadas com Ênfase Farmacológica contra a Doença de Chagas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Mauricio Peixoto
MP
Cupello
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Unidade de Desenvolvimento Tecnológico (UDT) de Triagem de Compostos Químicos para Doenças Negligenciadas com Ênfase Farmacológica contra a Doença de Chagas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Francis Monique
FM
Saraiva
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Pedro
P
Ippolito
Laboratório de Mutagênese Ambiental LABMUT, Departamento de Biofísica e Biometria, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Andréia da Silva
AD
Fernandes
Laboratório de Biologia Celular, IOC-FIOCRUZ, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Rubem Figueiredo Sadoko
0000-0002-1352-0641
RF
Menna-Barreto
Departamento de Química Orgânica, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Debora de Sousa Dos Santos
DS
Costa
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Unidade de Desenvolvimento Tecnológico (UDT) de Triagem de Compostos Químicos para Doenças Negligenciadas com Ênfase Farmacológica contra a Doença de Chagas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Jessica Isis Oliveira
JI
Paula
Laboratório de Química Bioorgânica, NPPN, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Paulo Roberto Ribeiro
PR
Costa
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Unidade de Desenvolvimento Tecnológico (UDT) de Triagem de Compostos Químicos para Doenças Negligenciadas com Ênfase Farmacológica contra a Doença de Chagas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Natália Pereira
0000-0003-3258-607X
NP
Nogueira
Laboratório de Mutagênese Ambiental LABMUT, Departamento de Biofísica e Biometria, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Israel
0000-0003-1677-197X
I
Felzenswalb
Departamento de Química Orgânica, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Ayres Guimarães
AG
Dias
Laboratório de Interação Tripanossomatídeos e Vetores, Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia Roberto Alcantara Gomes, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Unidade de Desenvolvimento Tecnológico (UDT) de Triagem de Compostos Químicos para Doenças Negligenciadas com Ênfase Farmacológica contra a Doença de Chagas, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil; Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia, Entomologia Molecular (INCT-EM), Rio de Janeiro, RJ, Brazil.
Marcia Cristina
0000-0003-2247-8251
MC
Paes
D000818:Animals; D014355:Chagas Disease / Q000188:drug therapy*; D003497:Cyclic N-Oxides / Q000737:chemistry*; D004353:Drug Evaluation, Preclinical; D020128:Inhibitory Concentration 50; D017737:Macrophages, Peritoneal / Q000187:drug effects / Q000469:parasitology; D051379:Mice; D016296:Mutagenesis; D009153:Mutagens / Q000737:chemistry*; D009589:Nitrogen Oxides / Q000737:chemistry; D012475:Salmonella; D014344:Trypanocidal Agents / Q000737:chemistry / Q000494:pharmacology*; D014349:Trypanosoma cruzi / Q000187:drug effects*
D003497:Cyclic N-Oxides; D009153:Mutagens; D009589:Nitrogen Oxides; D014344:Trypanocidal Agents; C015388:nitrones; C029217:phenyl-N-tert-butylnitrone