IRAP+endosomes restrict TLR9 activation and signaling.
The retention of intracellular Toll-like receptors (TLRs) in the endoplasmic reticulum prevents their activation under basal conditions. TLR9 is activated by sensing ligands in specific endosomal-lysosomal compartments. Here we identified IRAP+endosomes as major cellular compartments for the early steps of TLR9 activation in dendritic cells (DCs). Both TLR9 and its ligand, the dinucleotide CpG, were present as cargo in IRAP+endosomes. In the absence of the aminopeptidase IRAP, the trafficking of CpG and TLR9 to lysosomes and signaling via TLR9 were enhanced in DCs and in mice following bacterial infection. IRAP stabilized CpG-containing endosomes by interacting with the actin-nucleation factor FHOD4, which slowed the trafficking of TLR9 toward lysosomes. Thus, endosomal retention of TLR9 via the interaction of IRAP with the actin cytoskeleton is a mechanism that prevents hyper-activation of TLR9 in DCs.
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.
Joel
J
Babdor
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.|VIM, INRA, Université Paris-Saclay, Jouy-en-Josas, France.
Delphyne
D
Descamps
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité UMR 1149, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Paris, France.|Université Paris Diderot, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris, France.
Aimé Cézaire
AC
Adiko
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.|Division of Immunology, Boston Children's Hospital, Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.
Mira
M
Tohmé
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.|Laboratory of Normal and Pathological Homeostasis of the Immune System, INSERM UMR1163, Paris, France.
Sophia
S
Maschalidi
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité UMR 1149, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Paris, France.|Université Paris Diderot, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris, France.
Irini
I
Evnouchidou
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.|Laboratório de Inflamação e Imunidade, Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brazil.
Luiz Ricardo
LR
Vasconcellos
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité UMR 1149, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Paris, France.|Université Paris Diderot, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris, France.
Mariacristina
M
De Luca
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.
Francois-Xavier
FX
Mauvais
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.
Meriem
M
Garfa-Traore
Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Germany.
Melanie M
MM
Brinkmann
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, UMR S 938, CDR Saint-Antoine, Paris, France.|Sorbonne Université, UPMC Univ Paris 06, UMR S 938, CDR Saint-Antoine, Paris, France.
Michel
M
Chignard
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité 1151, Paris, France.|Centre National de la Recherche Scientifique, Unité 8253, Paris, France.|Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de médecine Paris Descartes, Paris, France.
Bénédicte
B
Manoury
Institut National de la Santé et de la Recherché Médicale, Unité UMR 1149, Centre de Recherche sur l'Inflammation, Paris, France.|Université Paris Diderot, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris, France.
Loredana
L
Saveanu
D000818:Animals; D002478:Cells, Cultured; D018899:CpG Islands / Q000235:genetics; D010122:Cystinyl Aminopeptidase / Q000235:genetics / Q000378:metabolism*; D003599:Cytoskeleton / Q000378:metabolism*; D003713:Dendritic Cells / Q000382:microbiology / Q000502:physiology*; D011992:Endosomes / Q000378:metabolism*; D051379:Mice; D008810:Mice, Inbred C57BL; D018345:Mice, Knockout; D009154:Mutation / Q000235:genetics; D009838:Oligodeoxyribonucleotides / Q000276:immunology; D011485:Protein Binding; D011552:Pseudomonas Infections / Q000276:immunology*; D011550:Pseudomonas aeruginosa / Q000276:immunology*; D015398:Signal Transduction; D051217:Toll-Like Receptor 9 / Q000378:metabolism*
D009838:Oligodeoxyribonucleotides; D051217:Toll-Like Receptor 9; D010122:Cystinyl Aminopeptidase; C105964:leucyl-cystinyl aminopeptidase