title: A new MHC-linked susceptibility locus for primary Sjögren's syndrome: MICA.
abstract: The association of primary Sjögren's syndrome (pSS) with Major Histocompatibility Complex (MHC) alleles is quintessential of MHC-disease associations. Indeed, although disease associations with classical HLA class I and II alleles/haplotypes are amply documented, further dissection is often prevented by the strong linkage disequilibrium across the entire MHC complex. Here we study the association of pSS, not with HLA genes, but with the non-conventional MHC encoded class I gene, MICA (MHC class I chain-related gene A). MICA is selectively expressed within epithelia, and is the major ligand for the activatory receptor, NKG2D, both attributes relevant to pSS' etiology. MICA-pSS association was studied in two independent (French and UK) cohorts representing a total of 959 cases and 1,043 controls. MICA*008 allele was shown to be significantly associated with pSS (pcor=2.61 × 10-35). A multivariate logistic regression showed that this association was independent of all major known MHC-linked risk loci/alleles, as well as other relevant candidate loci that are in linkage disequilibrium with MICA*008 i.e. HLA-B*08:01, rs3131619 (T), MICB*008, TNF308A, HLA-DRB1*03:01 and HLA-DRB1*15:01 (P = 1.84 × 10-04). Furthermore, independently of the MICA*008 allele, higher levels of soluble MICA proteins were detected in sera of pSS patients compared to healthy controls. This study hence defines MICA as a new, MHC-linked, yet HLA-independent, pSS risk locus and opens a new front in our understanding of the still enigmatic pathophysiology of this disease. The fact that the soluble MICA protein is further amplified in MICA*008 carrying individuals, might also be relevant in other auto-immune diseases and cancer.
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.|Laboratoire Central d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, 67091 Strasbourg, France.
authors.forename: Raphael
authors.initials: R
authors.lastname: Carapito
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.|Service de Rhumatologie, Centre National de Référence pour les Maladies Auto-Immunes Systémiques Rares, Hôpital de Hautepierre, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg 67200, France.
authors.forename: Jacques-Eric
authors.initials: JE
authors.lastname: Gottenberg
authors.affiliation: BIOMICA SAS, Strasbourg, France.
authors.forename: Irina
authors.initials: I
authors.lastname: Kotova
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Meiggie
authors.initials: M
authors.lastname: Untrau
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.|Laboratoire Central d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, 67091 Strasbourg, France.
authors.forename: Sandra
authors.initials: S
authors.lastname: Michel
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Lydie
authors.initials: L
authors.lastname: Naegely
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Ismail
authors.initials: I
authors.lastname: Aouadi
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Marius
authors.initials: M
authors.lastname: Kwemou
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Nicodème
authors.initials: N
authors.lastname: Paul
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.
authors.forename: Angélique
authors.initials: A
authors.lastname: Pichot
authors.affiliation: Musculoskeletal Research Group, Institute of Cellular Medicine & NIHR Newcastle Biomedical Research Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE2?4HH, UK.
authors.forename: James
authors.initials: J
authors.lastname: Locke
authors.affiliation: Queen Elizabeth Hospital Birmingham, Vincent Drive, Edgbaston, Birmingham B15?2TH, UK.
authors.forename: Simon J
authors.initials: SJ
authors.lastname: Bowman
authors.affiliation: Department of Rheumatology, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne NE7?7DN, UK.
authors.forename: Bridget
authors.initials: B
authors.lastname: Griffiths
authors.affiliation: Arthritis & Clinical Immunology Research Program, Oklahoma Medical Research Foundation, Oklahoma City, OK 73104, USA.
authors.forename: Kathy L
authors.initials: KL
authors.lastname: Sivils
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.|Service de Rhumatologie, Centre National de Référence pour les Maladies Auto-Immunes Systémiques Rares, Hôpital de Hautepierre, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg 67200, France.
authors.forename: Jean
authors.initials: J
authors.lastname: Sibilia
authors.affiliation: INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Department of Molecular Life Science, Division of Molecular Medical Science and Molecular Medicine, Tokai University School of Medicine, Isehara, Kanagawa, Japan.
authors.forename: Hidetoshi
authors.initials: H
authors.lastname: Inoko
authors.affiliation: INSERM UMR_S 1184, Centre for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases; Université Paris-Sud, and Department of Rheumatology, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, AP-HP, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
authors.forename: Corinne
authors.initials: C
authors.lastname: Micelli-Richard
authors.affiliation: INSERM UMR_S 1184, Centre for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases; Université Paris-Sud, and Department of Rheumatology, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, AP-HP, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
authors.forename: Gaétane
authors.initials: G
authors.lastname: Nocturne
authors.affiliation: INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Department of Legal Medicine, Shinshu University School of Medicine, Matsumoto 390-8621, Nagano, Japan.
authors.forename: Masao
authors.initials: M
authors.lastname: Ota
authors.affiliation: Musculoskeletal Research Group, Institute of Cellular Medicine & NIHR Newcastle Biomedical Research Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne NE2?4HH, UK.
authors.forename: Wan-Fai
authors.initials: WF
authors.lastname: Ng
authors.affiliation: INSERM UMR_S 1184, Centre for Immunology of Viral Infections and Autoimmune Diseases; Université Paris-Sud, and Department of Rheumatology, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, AP-HP, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France.
authors.forename: Xavier
authors.initials: X
authors.lastname: Mariette
authors.affiliation: Plateforme GENOMAX, Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, INSERM UMR_S1109, LabEx Transplantex, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie. Faculté de Médecine, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg (FMTS), Université de Strasbourg, 67085 Strasbourg, France.|INSERM Franco-Japanese Nextgen HLA Laboratory, Strasbourg, France and Nagano, Japan.|Fédération Hospitalo-Universitaire, OMICARE, Centre de Recherche d'Immunologie et d'Hématologie, 67085 Strasbourg, France.|Laboratoire Central d'Immunologie, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Strasbourg, 67091 Strasbourg, France.
authors.forename: Seiamak
authors.initials: S
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